Новое исследование, изданное в проблеме 2 августа Инфекционных агентов PLoS, могло потенциально привести к развитию новых противовирусных препаратов, также избегающих проблемы устойчивости к лекарству.Исследователи от Св. Джуда, Детский Научно-исследовательский госпиталь обнаружил, что составы могли заблокировать фермент, который универсален всем вирусам гриппа.
Команда сообщает, что определенные препараты могут точно предназначаться и заблокировать фермент, который является критическим для повторного исследования вируса гриппа, и потому что всем штаммам вирусов гриппа нужен тот же функционирующий фермент, они полагают, что их результаты исследования помогут в разрабатывании лекарств, которые могут эффективно лечить новые вирусные штаммы гриппа, которые могут оказаться устойчивыми текущим противовирусным препаратам.Развитие новой вакцины от новых штаммов гриппа может занять много месяцев, и эксперты обеспокоены, что большие количества людей могли быть госпитализированы и что эффекты могли быть катастрофическими, если очень ядовитые штаммы появляются, которые являются или становятся устойчивыми к текущим препаратам.Команда исследовала препараты, направленные на ингибированную полимеразу, двухцелевой ферментный комплекс, произведенный вирусом гриппа. Во время повторного исследования эта полимераза создает копии вирусного генома и также собирает МРНК (РНК посредника) молекулы, закодированные для вирусных белков, которых требует вирус, чтобы принять функцию клетки и произвести больше вируса.
Исследователи предназначались для отрезающего РНК фермента, названного эндонуклеазой, ключевым субблоком полимеразного комплекса, позволяющего вирусу замаскировать свою РНК посредника. Это позволяет МРНК стать включенной в делающее белок машинное оборудование клетки путем сокращения клеточного nRNA обособленно и сохранения сегмента ‘колпачка’, ‘идентификационной бирки’ для машинного оборудования клетки, и впоследствии, полимераза прилагает этот колпачок к своей собственной МРНК.
Ведущий автор Стивен Вайт, DPhil., председатель Св. Джуда Структурное отделение Биологии заявил:«Ингибиторы полимеразного комплекса сделали бы превосходных кандидатов лекарственного средства.
Это – хорошая цель, потому что эти полимеразы являются по существу тем же через многие штаммы, и также потому что вирусу абсолютно нужна полимераза, чтобы сделать копии из себя. Полимераза не имеет очень многих общих черт другим полимеразам в клетках, таким образом, это должно быть довольно определенным для полимеразы гриппа».
Он продолжает объяснять, что вирусы с готовностью развили устойчивость к уже существующим противовирусным препаратам, так как эти препараты предназначаются для вирусных белков, которые вирус может с готовностью изменить, не имея необходимость ставить под угрозу его жизнеспособность.Команда основалась их исследование результатов исследования более раннего исследования, картировавшего молекулярную структуру эндонуклеазы, показав ее активную зону, в которой обособленно происходит химическая реакция сокращения молекул МРНК. Они спроектировали версию эндонуклеазы так, чтобы они смогли с готовностью определить, заблокируют ли составы активный сайт, проверяя его в шести составах, которые они знали или предсказали, чтобы ингибировать активную зону.
Три из этих составов были развиты ранее Мерком как вирусные ингибиторы, но впоследствии исключены как кандидаты лекарственного средства из-за их свойств, даже при том, что они показали некоторую эффективность, пока три других состава были развиты в лаборатории одного из авторов, Томаса Уэбба, доктора философии, члена Химической Биологии и Терапевтического отделения в Св. Джуде.Уэбб построил молекулу, названную ‘боеголовкой’ как основание для составов, разработанное, чтобы соответствовать точно центральному карману активной зоны.
Эта боеголовка обеспечивает основание для производства кандидатов противовирусного препарата, пока другие молекулярные сегменты были разработаны, чтобы вписаться в соседние карманы.Как только было очевидно, что шесть составов показали активность против эндонуклеазы, команда провела подробный структурный анализ того, как составы соответствуют активной зоне при помощи Рентгеновской кристаллографии.Рентгеновская кристаллография является обычно используемым аналитическим методом, посредством чего Рентген направлен через кристаллизованный белок, и структура дифрагированного Рентгена впоследствии проанализирована, чтобы потянуть структуру.Исследование представило свидетельства связывания боеголовки с активной зоной и также показало новую информацию о других окружающих карманах, которым соответствуют составы и какие карманы сохраняются различными штаммами.
Первый автор Ребекка Дюбуа, доктор философии, коллега постдиссертации в Структурном отделении Биологии Св. Джуда, объявила:«Путем анализа структуры активной зоны с препаратами, связанными с ним, мы идентифицировали много карманов в активной зоне белка. Мы можем использовать эти структуры, чтобы разработать лекарства, которые будут специфично предназначаться для определенных карманов. Теперь, когда мы знаем, какие карманы действительно сохраняются, мы можем предсказать лучший способ избежать развития устойчивости вирусными штаммами».
Когда вирусное напряжение видоизменяется, чтобы изменить структуру кармана, устойчивость возникает и устраняет способность лекарственного средства связать и ингибировать активную зону.Белые государства, что его команда будет основываться на их результатах исследования, чтобы развить улучшенные составы, которые могли быть кандидатами лекарственного средства на преклинические и клинические испытания.
В сотрудничестве, возглавляемом Уэббом, они будут работать с фармацевтической компанией, чтобы далее развить и проверить препараты с поддержкой Национальных Институтов Здоровья.Как только эти препараты были одобрены для клинического использования, они окажутся очень ценными и могли быть широко применены как пограничное лечение для вируса.
Дюбуа прокомментировал: «Вы могли использовать эти препараты в любой ситуации, где человек госпитализирован для гриппа. Ожидали ли бы используемый один или в сочетании с существующими лекарствами от гриппа, мы, что они будут очень эффективными».
Он продолжал говорить, что у других вирусов есть полимеразы, работающие точно так же, как тот из вируса гриппа, такого как Hantavirus и лимфоцитарный вирус хориоменингита и что молекулы лекарственного средства, разработанные для гриппа, могли поэтому также потенциально использоваться, чтобы лечить вирусы как они.