Джеймс Бибб, доктор философии, и его коллеги описали новый доклинический препарат, который может быть использован для борьбы с депрессией, травмами мозга и заболеваниями, ухудшающими познание. Препарат, который, что примечательно, является проницаемым для мозга, действует на ингибирование фермента киназы Cdk5.
Cdk5 является важнейшим регулятором сигнализации в нейронах мозга. За три десятилетия исследований он был замешан в нейропсихиатрических и нейродегенеративных заболеваниях, включая болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Выключение фермента у мышей делает их устойчивыми к стрессу, улучшает их познавательные способности, защищает нейроны от инсульта и травм головы, а также уменьшает нейродегенерацию.
Хотя ингибиторы Cdk5 могут предложить потенциальные терапевтические преимущества и новые способы изучения основных функций мозга, предыдущие препараты первого и второго поколения против Cdk5 в основном блокируются на гематоэнцефалическом барьере, который ограничивает движение растворителей из крови во внеклеточную жидкость центральной нервной системы. На сегодняшний день ни один ингибитор Cdk5 не был одобрен для лечения каких-либо нервно-психических или дегенеративных заболеваний.
Бибб и его коллеги теперь сообщают подробности о своем анти-Cdk5, проницаемом для мозга соединении 25-106. Они также показали, что системное введение 25-106 изменяет нейроповедение у мышей, снижая тревожно-подобное поведение.
“Будучи, возможно, первым надежным системным ингибитором, 25-106 представляет собой захватывающий и расширяемый фармакологический инструмент для изучения функции активности Cdk5 у животных дикого типа”, – сказал Бибб, профессор кафедры хирургии Университета Алабамы в Бирмингеме. “Достижение системной применимости может рассматриваться как шаг вперед к тестированию ингибиторов Cdk5 для лечения нейропсихиатрических и нейродегенеративных заболеваний. Это открывает перспективу для будущих исследований по оценке воздействия проникающих в мозг ингибиторов Cdk5 для борьбы со стрессом, тревогой, депрессией, зависимостью, раком и нейродегенерацией”.
Исследование “Системное введение проницаемого для мозга ингибитора Cdk5 изменяет нейроповедение” опубликовано в журнале Frontiers in Pharmacology.
В статье исследователи описывают синтез ингибитора на основе аминопиразола и используют молекулярное моделирование, чтобы показать, что 25-106 занимает тот же гидрофобный карман связывания, что и хорошо известный ингибитор Cdk5 росковитин.
Они показали, что 25-106 ингибирует активность Cdk5 дозозависимым образом в срезах мозгового стриатума ex vivo, и что он также проникает в мозг после системного введения мышам для ингибирования Cdk5 in vivo. Они измерили фармакокинетические и фармакодинамические параметры 25-106 в плазме крови и мозге мышей, а также внецелевое распределение 25-106 в печени и почках.
Мыши, получавшие 25-106 системно, продемонстрировали модулированное нейроповедение в тесте лабиринта с открытым полем и тесте с подвешиванием хвоста, а также анксиолитические изменения, которые ранее были связаны с нокаутом Cdk5 у мышей.
Они обнаружили, что 25-106 является неизбирательным ингибитором как Cdk5, так и другой циклин-зависимой киназы, Cdk2, но отмечают, что в мозге обнаружен очень низкий уровень Cdk2. Однако какие-либо внецелевые или токсические эффекты системного ингибирования Cdk2 с помощью 25-106 остаются неизвестными.
Меня тут окна ПВХ в Дедовске на https://dedovsk.topbalkon.ru/ заинтересовали, мне кажется такая информация порадует и заинтересует очень многих. По этому, если вам это интересно, то стоит обязательно посмотреть.