В эпоху растущей обеспокоенности по поводу распространения заболеваний, устойчивых к антибиотикам, исследователи Case Western Reserve определили новый многообещающий путь к выведению из строя болезни: блокирование доступа бактерий к железу в организме.
Ученые показали, как бактериальный сидерофор, небольшая молекула, захватывает железо из двух обильных источников, чтобы стимулировать рост бактерий, а также как организм начинает химическое противодействие этому инфекционному процессу. Их результаты опубликованы в недавнем выпуске журнала экспериментальной медицины.
"В один прекрасный день бактериальный сидерофор станет важной мишенью для терапевтов, потому что его можно модифицировать, чтобы предотвратить накопление железа бактериями, но в то же время можно сохранить доступ хозяина к железу," сказал старший автор Лакшминараяна Девиредди, доктор медицинских наук, доктор философии, доцент кафедры патологии, Центр комплексных онкологических заболеваний.
Исследователи с самого начала знали, что бактериальный сидерофор захватывает железо у млекопитающего-хозяина и преобразует его, чтобы бактерии могли поглощать и метаболизировать минерал. В этом исследовании Девиредди и его коллеги обнаружили, что митохондрии человека, очень похожие на бактерии, обладают собственным механизмом усвоения железа – митохондриальным сидерофором. Митохондрии млекопитающих – это заключенные в оболочку субъединицы внутри клеток, которые генерируют большую часть энергии клетки, и, как и их бактериальные аналоги, митохондрии млекопитающих имеют свой собственный механизм сидерофоров, который ищет, захватывает и доставляет железо для использования.
На уровне пробирки исследователи обнаружили, что бактерии могут питаться железом, поставляемым бактериальным сидерофором и митохондриальным сидерофором. Из-за этого избытка железа бактерии размножаются и вызывают у млекопитающего-хозяина серьезную инфекцию.
"Это похоже на то, как бактерии могут использовать свои собственные механизмы захвата железа или механизмы хозяина. Это просто не имеет значения," Девиредди сказал. "Они очень хорошо используют сидерофор как из источников сидерофоров бактерий, так и млекопитающих. Это означает, что бактерии получают больше всего железа."
Исследователи Case Western Reserve также продемонстрировали, что отсутствие митохондриальных сидерофоров у млекопитающего может повысить его способность противостоять инфекции. Когда исследователи подвергли мышей, дефицитных по митохондриальному сидерофору, системную инфекцию E. coli, животные сопротивлялись инфекции. Причина? E. у бактерий coli было меньше железа для доступа от митохондриальных мышей с дефицитом сидерофоров.
Кроме того, млекопитающие не совсем беззащитны от нападения бактерий на запасы железа митохондриальных сидерофоров. На другом этапе исследования ученые обнаружили, что нормальные мыши секретируют белок липокалин 24p3, который изолирует бактериальный сидерофор и подавляет синтез сидерофоров млекопитающих.
"Действие липокалина значительно снизило смертность мышей от E. coli, и некоторые мыши действительно выздоровели," Девиредди сказал. "Такая задержка размножения бактерий дала иммунной системе время на то, чтобы идентифицировать, а затем нейтрализовать микроб."
Эти результаты подчеркивают потенциал разработки эффективных терапевтических средств для обращения вспять бактериальной инфекции.
"Любой подход, который подавляет бактериальный или митохондриальный сидерофор и активирует липокалин-2, скорее всего, замедлит инфекцию, позволяя иммунной системе хозяина отреагировать," Девиредди сказал. "Такие новые подходы также могут стать столь необходимой альтернативой для лечения тех инфекций, которые стали устойчивыми к антибиотикам."