Блокируя PD-1 (запрограммированная смерть-1), молекула иммунного рецептора, которая, как известно, ингибирует иммунный ответ на хронические вирусные инфекции, ученые безопасно и значительно снизили вирусную нагрузку в плазме, а также увеличили выживаемость макак-резус, серьезно инфицированных обезьяньим иммунодефицитом. вирус (SIV), отличная от человека версия вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) приматов. Терапевтическая стратегия заключалась в усилении функции противовирусных клеток-киллеров (CD8 Т-лимфоциты) и улучшении ответа антител на вирус.
Ученые из Национального исследовательского центра приматов Йеркса Университета Эмори, Центра вакцин Эмори, Института рака Дана-Фарбер, Гарвардской медицинской школы и Медицинской школы Университета Пенсильвании провели исследование, которое будет опубликовано в текущем онлайн-выпуске журнала Nature за декабрь. 10.
"Наши результаты повышают вероятность того, что лечение блокирующими PD-1 антителами не только может улучшить противовирусный Т-клеточный ответ на хронические ВИЧ-инфекции, но также может вызвать эффективный ответ антител против мутировавшего вируса инфицированного хозяина," говорит Рама Амара, доктор философии, главный исследователь исследования.
"Также важно отметить, что эта терапия была эффективной без антиретровирусных препаратов и у обезьян с тяжелой формой СПИДа. Критически важно вызвать защитные иммунные ответы, направленные на мутировавший вирус, для разработки успешной иммунной терапии для борьбы с ВИЧ-инфекцией," Амара продолжает.
В текущем исследовании, основанном на результатах предыдущих исследований на мышах, исследователи проверили потенциал блокирования PD-1 для борьбы с ВИЧ-инфекцией, используя модель SIV на макаках. Они вводили девяти обезьянам, инфицированным вирусом SIV, антитело к человеческому PD-1 четыре раза в течение 10 дней. Гордон Фриман, доктор философии из Института рака Дана-Фарбер и Гарвардской медицинской школы, предоставил антитело.
Из девяти животных пять были инфицированы в течение трех месяцев, а четыре были инфицированы в течение примерно 21 месяца во время лечения антителами. Еще пять обезьян, инфицированных вирусом SIV, получили контрольные антитела в той же дозе и по графику. Затем исследователи проверили функцию клеток-киллеров против SIV, реакцию антител на вирус и вирусную нагрузку в плазме.
Результаты показали, что улучшенные противовирусные иммунные ответы были связаны со снижением вирусной нагрузки в плазме и продлили выживаемость инфицированных животных. Все девять животных, получавших антитело к PD-1, выжили более семи месяцев после начала лечения (текущее время исследования), в то время как четыре из пяти животных, получавших контрольное антитело, умерли в течение четырех месяцев после начала лечения.
Лечение антителами оказалось безопасным и хорошо переносимым. В течение семи дней лечения количество Т-киллеров против SIV значительно увеличилось, и их функции улучшились. Это улучшение было отмечено как в крови, так и в кишечнике, который является основным хранилищем ВИО и ВИЧ. Лечение антителом PD-1 также увеличивало пролиферацию В-клеток памяти и уровень антител против SIV, открытие, о котором не сообщалось в более ранних исследованиях на мышах.
"Эти результаты важны не только потому, что они подчеркивают потенциальную терапию ВИЧ, но и потому, что они предлагают понимание других сложных хронических инфекционных заболеваний, таких как вирус гепатита С и туберкулез," говорит директор Центра вакцин Эмори Рафи Ахмед, доктор философии, видный ученый Альянса исследований штата Джорджия. "В рамках инициативы Grand Challenges in Global Health, которая также финансировала текущее исследование, мы скоро начнем тестирование эффективности блокады PD-1 против ВГС у нечеловеческих приматов."
Несколько лет назад Ахмед и его коллеги обнаружили, что иммунный рецептор PD-1, по сути, функционирует как молекулярный переключатель, чтобы отключить эффективный иммунный ответ, подавляя Т-клетки в их борьбе с хроническими вирусными инфекциями. Путем инъекции антитела, которое связывается с PD-1, мышам, инфицированным вирусом хронического лимфоцитарного хориоменингита (LCMV), они смогли снова включить иммунный ответ и контролировать вирус. Доктор. Ахмед – один из главных исследователей настоящего исследования.
С тех пор другие исследования показали, что антивирусные Т-клетки CD8 экспрессируют высокие уровни PD-1 во время многих хронических инфекций человека, включая ВИЧ, вирус гепатита С и туберкулез. Однако до сих пор безопасность и эффективность блокирования PD-1 на подходящей животной модели для этих вирусных инфекций человека не были продемонстрированы.
Текущая исследовательская группа планирует продолжить тестирование терапии антителами в сочетании с антиретровирусными препаратами, чтобы попытаться улучшить ее эффективность. Они также изучат преимущества длительного лечения (до трех месяцев вместо 10 дней в текущем исследовании). Кроме того, они изучают эффективность антител против лигандов PD-1 (целевых молекул), стратегия, которая была частью более ранних исследований на мышах.
Ссылка: Повышение ВИО-специфического иммунитета in vivo за счет блокады PD-1. Велу, В., Титанджи, К., Чжу, Б., Хусейн, С., Пладевега, А., Лай, L., Вандерфорд, Т.ЧАС., Ченнаредди, L., Сильвестри, Г., Фримен, G.J., Ахмед, Р., Амара, р.р. Публикация Nature Online, декабрь. 10, 2008.
Источник: Университет Эмори