AKR1B10 является полезным биомаркером сыворотки для прогрессирующего фиброза печени при неалкогольном стеатогепатите, и в сочетании с сывороткой WFA (+) – M2BP он может предсказывать развитие гепатоцеллюлярной карциномы, образование варикозного расширения желудочно-кишечного тракта и плохой прогноз.
Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) связан с воспалением печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) и может прогрессировать до фиброза печени на поздней стадии, а также до гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и портальной гипертензии. Хотя считается, что фиброз печени точно диагностируется с помощью биопсии, неинвазивные методы предпочтительнее. Член B10 семейства 1 альдокеторедуктазы (AKR1B10) представляет собой фермент, который высоко экспрессируется при различных формах рака, включая ГЦК, а также обнаружен при запущенных заболеваниях печени, таких как НАСГ. AKR1B10 секретируется в строму из клеток печени путем связывания с белком теплового шока 90 (Hsp90), и его можно анализировать в сыворотке крови как показатель прогрессирующего заболевания печени. Кроме того, AKR1B10 является маркером рака, который коррелирует с метаболизмом ретиноевой кислоты.
В этом исследовании приняли участие восемьдесят пять пациентов с НАСГ, которым с 2006 по 2017 год был поставлен диагноз биопсии печени в университетской больнице Канадзавы. Этим пациентам в большинстве случаев проводился анализ сыворотки крови в течение 1 месяца до или после гистологического диагноза НАСГ. Срок наблюдения 8 лет после постановки диагноза НАСГ или ГЦК. Стадия ГЦК у 36 пациентов была следующей: I стадия – два пациента; II стадия – 18 пациентов; III стадия – 12 пациентов; и IV стадия – 4 пациента. Участники были разделены на две группы в зависимости от поздней стадии 4 (цирроз) по Бранту или других стадий.
Повышение уровня AKR1B10 в сыворотке было достоверно связано с развитой стадией фиброза печени, особенно с 4 стадией классификации Бранта (Рисунок A). Средний уровень AKR1B10 в сыворотке был равен 0.03 нг / мл на этапах 1-3 и 2.10 нг / мл на стадии 4. При отсечении 1.03 нг / мл для стадии 4, чувствительность составила 71.4% и специфичность 94.7%. Площадь под кривой рабочей характеристики приемника (AUROC) составляла 0.858. Эти данные показывают, что сыворотка AKR1B10 проявляет очень высокую специфичность для запущенного НАСГ. Более того, чтобы подтвердить, что этот белок происходит из тканей печени, мы провели иммуногистохимическое окрашивание фоновых образцов печени пациентов и обнаружили, что пациенты с более высокими уровнями AKR1B10 в сыворотке имели положительное окрашивание AKR1B10 (Рисунок 1). Эти результаты свидетельствуют о том, что белок AKR1B10 происходит из ткани печени и секретируется в кровь.
Мы сравнили статус 4 стадии НАСГ по Бранту с другими сывороточными маркерами фиброза печени и обнаружили, что сывороточный агглютинин-связывающий белок Mac-2 Wisteria floribunda (WFA (+) – M2BP) (M2BPGi) также показал высокую чувствительность и специфичность, хотя и был повышен в у некоторых пациентов стадии 2-3, в отличие от AKR1B10 (Рисунок A). Таким образом, мы предположили, что WFA (+) – M2BP также является полезным маркером для прогнозирования прогрессирующего фиброза НАСГ и что его комбинация с сывороткой AKR1B10 может обеспечить мощный диагностический метод.
Используя сывороточные уровни AKR1B10 и WFA (+) – M2BP, мы проанализировали опасные для жизни события, такие как частота ГЦК и образование варикозного расширения вен пищевода у пациентов с НАСГ. Мы разделили группы на основе значения отсечки AKR1B10 (1.03 нг / мл) и значение WFA (+) – M2BP (3.11 индекс отсечки (C.О.я.)) для Brunt stage 4. Соотношение стадии 4 по Бранту значительно различается между двумя исследованными группами, а именно: высокий AKR1B10 и WFA (+) – M2BP по сравнению с низким AKR1B10 и WFA (+) – M2BP. Существенная разница была также замечена в соотношении заболеваемости ГЦК и степени образования варикозного расширения вен пищевода (Рисунок B). Более того, мы обнаружили, что общая выживаемость после постановки диагноза НАСГ была хуже у пациентов с более высокими уровнями обоих маркеров (Рисунок C). Эти результаты показывают, что комбинированный анализ с использованием сыворотки AKR1B10 и WFA (+) – M2BP может предсказать частоту ГЦК и портальную гипертензию, связанные с плохим прогнозом пациентов с НАСГ.
Комбинация сывороточного AKR1B10 и WFA (+) – M2BP, которая отражает фиброз печени при НАСГ, имеет неотъемлемое преимущество с другим фактором, который может предсказать запущенную стадию или летальное осложнение НАСГ. Использование этих сывороточных маркеров может облегчить точную диагностику и прогрессирование НАСГ.