Кора головного мозга, самый крупный и сложный компонент мозга, уникальна для млекопитающих и сама по себе сформировала специализацию человека. Хотя сначала все стволовые клетки, отвечающие за построение коры головного мозга – самого внешнего слоя нейронов, обычно называемого серым веществом, – созданы равными, вскоре они безвозвратно обязуются формировать определенные области коры. Но как определяется судьба стволовых клеток, остается открытым вопросом.
В октябре. 11 продвинутого онлайн-издания Nature Neuroscience, ученые из Института биологических исследований Солка сообщают, что они определили первый генетический механизм, который определяет региональную идентичность предшественников, которым поручено генерировать кору головного мозга. Их открытие показывает критический период, в течение которого фактор транскрипции гомеодомена LIM, известный как Lhx2, решает региональную судьбу предков: как только окно возможностей закрывается, их судьба решается.
"Эти результаты создают основу для понимания важного процесса развития отдельных областей коры головного мозга и определения их уникальных свойств," говорит Деннис О’Лири, доктор философии.D., профессор Лаборатории молекулярной нейробиологии, который руководил исследованием.
Эти знания также потенциально помогут в понимании генетических основ многих нейродегенеративных расстройств и предоставят средства для уникального определения стволовых клеток для восстановления определенных частей мозга, разрушенных болезнью или травмой.
Во время эмбрионального развития мозга стволовые клетки, которые дадут начало коре головного мозга, проходят через ряд строго регулируемых стадий: от всемогущих стволовых клеток до корковых клеток-предшественников, которые в конечном итоге сформируют функционально специализированные области, такие как шестислойный неокортекс, самая большая и эволюционно новейшая часть коры головного мозга и, среди прочего, более старая трехслойная обонятельная кора.
В начале нейрогенеза клетки-предшественники, подобные стволовым клеткам, известные как нейроэпителиальные клетки, подвергаются симметричному клеточному делению для увеличения пула нейроэпителиальных клеток. Позже они дифференцируются в более зрелые клетки-предшественники, называемые радиальной глией, которые асимметрично делятся, производя постоянный поток как предшественников, так и нейронов, последние мигрируют наружу, чтобы создать серое вещество специализированных областей коры.
В исследовании, опубликованном ранее в этом году, О’Лири и Сецуко Сахара, доктор философии.D., старший научный сотрудник лаборатории О’Лири обнаружил, что фактор роста Fgf10 контролирует время критического переходного периода, который соединяет раннюю фазу роста нейроэпителиальных клеток и более позднюю нейрогенную фазу лучевой глии. Теперь исследователи Солка хотели знать, когда и как эти клетки приобретут свою будущую региональную идентичность.
Преобладающей моделью для определения генетических механизмов, определяющих производство различных типов нейронов, был спинной мозг. "В спинном мозге отдельные субпопуляции предшественников, которые генерируют разные классы нейронов, определяются уникальными наборами факторов транскрипции и разделены резкими пространственными границами," объясняет О’Лири. "Но в коре головного мозга ситуация совсем другая. Нет генов, которые мы или кто-либо еще идентифицировали, которые определяют отдельные субпопуляции предшественников, которые генерируют нейроны, которые образуют различные области коры головного мозга. Таким образом, должен действовать другой механизм."
Определяющей характеристикой клеток-предшественников, которые будут формировать кору головного мозга, является экспрессия Emx1, фактора транскрипции гомеодомена. О’Лири предположил, что региональная идентичность предшественников в линии Emx1 может включать дифференцированную экспрессию одного или нескольких факторов транскрипции, которые определяют уникальные субпопуляции предшественников через различия в уровнях их экспрессии. Наиболее многообещающим кандидатом был Lhx2, который экспрессируется во всех предшественниках линии Emx1, но на разных уровнях дифференцированного паттерна. Для проверки этой гипотезы потребовалось, чтобы Шэнь-цзю Чоу, доктор философии.D., Старший научный сотрудник лаборатории О’Лири и первый автор этого исследования разработал новую генно-инженерную мышь для удаления Lhx2 условным способом.
Шен Чжу и два других члена исследовательской группы О’Лири, Карлос Дж. Перес Гарсия, доктор философии.D. и Тодд Т. Кролл, доктор философии.D., затем использовали эту линию мышей для удаления Lhx2 в разное время во время эмбрионального развития, чтобы оценить, имеет ли Lhx2 какое-либо влияние на судьбу предшественников в продуцирующих областях коры головного мозга.
Когда исследователи удалили Lhx2 из нейроэпителиальных клеток до того, как они перешли в радиальную глию, неокортекс превратился в большую, неуместную обонятельную кору. Но когда они удалили Lhx2 всего через день, трансформация не произошла, что указывает на то, что региональная идентичность предков была зафиксирована.
"Эти эксперименты показывают, что Lhx2 регулирует региональное решение судьбы предшественников линии Emx1 для образования неокортекса или обонятельной коры" говорит Чжоу. "Lhx2 должен присутствовать в соответствующих количествах в течение критического периода времени, чтобы предшественники могли принять правильное решение о судьбе. Добавляет О’Лири, "Это открытие хорошо согласуется с нашим предыдущим исследованием Fgf10, демонстрируя, что критическое временное окно для решения региональной судьбы, определяемое Lhx2, закрывается, как только нейроэпителиальные клетки совершают переход в радиальную глию, шаг, регулируемый Fgf10."
Команда О’Лири планирует расширить эту работу, чтобы определить механизм действия Lhx2 и определить, может ли модулирование уровней Lhx2 направлять или ограничивать дифференцировку эмбриональных стволовых (ES) клеток или индуцированных плюрипотентных стволовых (iPS) клеток. Эта работа будет важна для разработки стратегий восстановления мозга.
Источник: Salk Institute (новости: в сети)