Ученые и врачи знают, что разрушительное заболевание спинальной мышечной атрофии (SMA) возникает из-за проблемы с обеими копиями гена SMN1, что приводит к нехватке белка выживания мотонейрона (SMN). Но они не знают, почему недостаток белка SMN вызывает гибель спинномозговых нейронов, что приводит к мышечной слабости у пациентов. Новое исследование впервые указывает на дефект ключевого клеточного механизма при СМА, что дает новый импульс для разработки будущих вмешательств.
Исследование также привело к неожиданному повороту: легкая версия того же дефекта может также придать устойчивость к инфекции у носителей болезни, у которых только одна копия гена утратила функцию.
СМА – наиболее частая генетическая причина детской смерти в США.S. По словам автора-корреспондента Энн Харт, профессора нейробиологии в Университете Брауна, эффективного лечения или излечения не существует. Болезнь поражает одного из 10 000 детей кавказского населения; обе копии гена SMN1 дефектны у пациентов. Но примерно каждый 40 человек является носителем, поскольку у него одна дефектная и одна функциональная копия гена SMN1.
В Proceedings of the National Academy of Sciences группа исследователей Харта сообщила, что снижение уровня белка SMN нарушает клеточный процесс, называемый "эндоцитоз," которые все клетки обычно используют для переработки и перераспределения белков и мембран. По словам Харта, эндоцитоз особенно важен в нервных клетках, называемых нейронами, потому что они также должны быстро высвобождать нейротрансмиттеры, чтобы общаться друг с другом и с мышцами через соединения, называемые синапсами.
"Без этого специализированного рециклинга нейромедиаторов и эндоцитоза синаптические везикулы перерабатываются недостаточно быстро, чтобы успевать за активностью нервных и мышечных клеток," она сказала.
Однако процесс эндоцитоза также используется инфекционными вирусами и бактериями. Поэтому, когда этот процесс ослаблен у носителей, у которых может быть более скромный дефект, некоторым патогенам может быть труднее вызывать инфекции.
Большинство исследований проводилось на аскариде C. elegans, у которых есть ген SMN и моторные нейроны – те, которые соединяются с мышцами, – которые очень похожи на человеческие, что делает их ценными моделями для изучения этого заболевания. У червей с дефектными копиями гена SMN исследователи наблюдали несколько признаков деградированного эндоцитоза и плохой структуры синапсов по сравнению с червями с нормальными генами.
"Наши результаты показывают, что потеря SMN нарушает как общий, так и нейрон-специфический эндоцитоз," Харт сказал.
Эффект заражения
Тесты на инфекцию проводились на человеческих клетках, включая клетки, полученные от пациентов с СМА. Там исследователи использовали полиомавирус JC, который широко распространен среди людей, но обычно вызывает заболевания только у людей с ослабленной иммунной системой. Они заметили, что вирус сравнительно изо всех сил пытался заразить клетки со сниженным уровнем SMN.
Хотя исследование показывает, что снижение SMN нарушает эндоцитоз, оно не объясняет, почему. Харт сказала, что это следующий шаг в ее работе по победе над SMA.
На данный момент это исследование не дает никаких доказательств того, что носитель SMN снижает вероятность заболевания инфекциями. Это потребует значительной дальнейшей работы со стороны эпидемиологов и инфекционистов.
"Но раньше никто даже не задумывался над этой идеей," Харт сказал. "Здесь у нас есть предварительные результаты, позволяющие предположить, что эта новая идея может быть правдой. В мире генетики инфекционных заболеваний мы надеемся, что SMN теперь в поле зрения."
Результат может также объяснить, почему, хотя СМА является разрушительным заболеванием, носители остаются относительно распространенными, сказал Харт. Это могло иметь смысл с эволюционной точки зрения.
"Кажется возможным, что СМА встречается относительно часто, потому что носители могут быть защищены от инфекции," она сказала. "Если у носителей больше шансов выжить и воспроизвести, тогда эволюционное давление может благоприятствовать носителям в долгосрочной перспективе, как это наблюдается в случае серповидноклеточной анемии и малярийной инфекции."