Согласно новому исследованию ученых из Университета Айовы, тромбоциты, клетки крови, обеспечивающие свертывание, в значительной степени зависят от их способности метаболизировать глюкозу.
Результаты, опубликованные в Cell Reports и в соответствующей статье, опубликованной в Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology (ATVB), могут иметь значение для понимания повышенного риска тромбоза – тромбов внутри кровеносных сосудов – у людей с диабетом.
Тромбоциты представляют собой дискообразные клеточные фрагменты в крови, которые при активации объединяются с образованием сгустков. Повышенная активация тромбоцитов также может способствовать возникновению воспалительных состояний, таких как ревматоидный артрит, и повышенной смертности от сепсиса. Исследовательская группа обнаружила, что у мышей, лишенных белков, которые тромбоциты используют для импорта глюкозы из кровообращения, меньше тромбоцитов, а их тромбоциты живут короче.
"Мы обнаружили, что метаболизм глюкозы очень важен на протяжении всего жизненного цикла тромбоцитов – от производства до того, что они делают в организме, до того, как они выводятся из организма," говорит E. Дейл Абель, доктор медицинских наук, профессор и DEO внутренней медицины Медицинского колледжа У.И. Карвера и директор Исследовательского центра диабета Братского Ордена Орлов в UI.
Два белка – переносчик глюкозы (GLUT) 1 и GLUT3 – необходимы для того, чтобы глюкоза попала в тромбоциты. Абель и его коллеги изучали генно-инженерные модели мышей, в которых отсутствовали только GLUT1 и GLUT3 или только GLUT3, и наблюдали, как влияет на формирование, функцию и клиренс тромбоцитов.
В отсутствие способности метаболизировать глюкозу мыши производили тромбоциты, а митохондрии тромбоцитов метаболизировали другие вещества вместо глюкозы, чтобы выполнять свою работу по выработке энергии клеток. Но у мышей уровень тромбоцитов был ниже нормы.
Исследователи смогли выявить две причины низкого количества тромбоцитов у мышей, лишенных GLUT1 и GLUT3: вырабатывается меньшее количество тромбоцитов и повышенный клиренс тромбоцитов.
Тромбоциты создаются клетками костного мозга, называемыми мегакариоцитами. Исследователи проверили способность мегакариоцитов генерировать новые тромбоциты, истощая кровь тромбоцитов и наблюдая за последующим восстановлением, которое было ниже, чем обычно. Они также протестировали мегакариоциты в культуре, стимулируя их создание новых тромбоцитов, и обнаружили, что образование новых тромбоцитов было дефектным.
"Ясно, что мы показываем, что глюкоза обязательно должна выводить тромбоциты из костного мозга," Авель говорит.
Кроме того, команда отметила, что молодые тромбоциты функционируют нормально даже в отсутствие глюкозы. Но по мере старения тромбоциты выводились из кровообращения раньше, чем обычно, потому что они разрушались.
"Мы определили новый механизм некроза, с помощью которого отсутствие глюкозы приводит к расщеплению белка, называемого кальпаином, который отмечает их для этого пути некроза," Авель говорит. "Если бы мы лечили животных ингибитором кальпаина, мы могли бы снизить повышенный клиренс тромбоцитов."
Команда также стремилась определить, могут ли тромбоциты существовать и функционировать при остановке метаболизма митохондрий. Мышам вводили митохондриальный яд в дозе, которую может переносить здоровая мышь. Однако у мышей с дефицитом GLUT1 и GLUT3 количество тромбоцитов упало до нуля в течение примерно 30 минут.
"Эта работа определила очень важную роль метаболизма в том, как тромбоциты покидают костный мозг, как они попадают в кровоток и как они остаются в кровотоке," Авель говорит. "Это может даже иметь значение, почему тромбоциты должны использоваться в течение определенного периода времени, когда они сдаются в банк крови – чем свежее, тем лучше."
В соответствующем исследовании ATVB группа исследователей показала, что GLUT3 играет преобладающую роль в активации тромбоцитов и что мыши с пониженным содержанием GLUT3 в тромбоцитах выживают при тромбоэмболии легочной артерии и развивают менее тяжелый артрит на модели ревматоидного артрита. Абель говорит, что это исследование закладывает основу для изучения стратегий, в которых изменение утилизации глюкозы тромбоцитами может быть использовано для терапевтических целей в условиях, при которых ингибирование активации тромбоцитов может быть полезным.
Работа является частью более широкого сотрудничества, финансируемого Национальными институтами здравоохранения с исследователями из Университета Юты, которое стремится понять механизмы повышенного риска тромбоза при диабете.
"Мы знаем, что при диабете тромбоциты используют слишком много глюкозы," Авель говорит. "Это увеличение метаболизма глюкозы действительно коррелирует с гиперактивностью тромбоцитов, которая характерна для многих диабетических сосудистых осложнений. Снижение способности тромбоцитов использовать глюкозу может иметь терапевтический эффект в контексте диабета."