Исследовательские группы из Центра медицинских наук Техасского университета в Хьюстоне (UTHealth) и Париже, Франция, обнаружили дефект гена, связанный с кластером системных осложнений, включая опасное для жизни заболевание грудной аорты и внутричерепные аневризмы. Новый синдром похож, но отличается от известных синдромов, таких как синдром Марфана и Лойса-Дитца.
Полногеномный анализ двух неродственных семей, одной в США и одной во Франции, выявил мутации в трансформирующем факторе роста бета-2 (TGFB2), который играет ключевую роль в образовании клеток в стенках артерий. Эти изменения могут повлиять на способность этих клеток, выстилающих аорту и другие кровеносные сосуды, функционировать должным образом, что приводит к аневризмам и расслоениям аорты и внутричерепным аневризмам. Другие системные признаки нового синдрома включают паховые грыжи, деформации грудной клетки, повышенную гибкость суставов, пролапс митрального клапана и растяжки на коже.
Результаты были опубликованы 8 июля в онлайн-журнале Nature Genetics. Французская команда включала исследователей из Assistance Publique ?? Hopitaux de Paris и Национальный институт Sante et de la Recherche Medicále (INSERM).
"Идентификация этого гена как причины аневризм аорты и внутричерепных аневризм может сказать нам, кто находится в группе риска в семье до того, как эти аневризмы вызовут острое расслоение аорты или инсульт," сказала Дайанна Милевич, M.D., Ph.D., профессор, президент Джордж Х.W. Буша, заведующий кафедрой сердечно-сосудистых исследований и директор отдела медицинской генетики Медицинской школы UTHealth. "Если мы знаем, кто подвергается риску, мы можем предотвратить эти опасные для жизни осложнения этих аневризм до того, как они возникнут, и предотвратить преждевременную смерть или инвалидность."
Милевич является старшим автором статьи, созданной в сотрудничестве с несколькими учреждениями. Ведущий автор – Катрин Буало из INSERM.
Неправильная функция клеток может вызвать слабость стенки грудной аорты, которая переносит кровь от сердца к остальным частям тела. Результатом может быть аневризма, которая может привести к расслоению и вызвать внезапную смерть. По оценкам, 8000 человек ежегодно умирают от аневризм и расслоений грудной аорты (TAAD). Внутричерепные аневризмы встречаются почти у 6 процентов взрослых и чаще встречаются у женщин. Оба типа аневризм обычно протекают бессимптомно и часто не обнаруживаются до тех пор, пока не произойдет расслоение или разрыв. По данным Американской кардиологической ассоциации, от внутричерепных аневризм, которые разрываются и кровоточат в мозг, известные как геморрагический инсульт, смертность достигает 50 процентов.
Для исследовательской группы UTHealth это пятое обнаружение дефекта гена при аневризмах грудной аорты и второе, связанное как с аневризмами грудной аорты, так и с внутричерепными аневризмами.
Исследователи обнаружили, что, хотя дефект вызвал половину нормального количества белка TGFB2, называемого TGF-beta2, на клеточном уровне, в реальных пораженных артериях наблюдалось значительное увеличение TGF-beta2. "Таким образом, мы считаем, что организм реагирует на меньшее количество TGF-бета2 чрезмерной компенсацией и производством большего количества, вызывая болезнь," сказал Милевич, который также является директором Исследовательской программы Джона Риттера по аортальным и сосудистым заболеваниям в UTHealth. "Первичный дефект – меньше TGF-бета2, а вторичный ответ – производить больше."
Милевич сказал, что доступность секвенирования экзома в рамках проекта Go Exome Sequencing Project Национального института сердца, легких и крови (NHLBI) и INSERM в Париже является ключевым компонентом возможности локализовать дефектный ген у двух дальних родственников в каждом из двух. семьи. NHLBI является частью Национального института здоровья, и секвенирование было выполнено в Северо-западном институте генома при Вашингтонском университете в Сиэтле.
Для членов семьи в Соединенных Штатах открытие того, что они могут быть носителями генного дефекта, помогло пролить свет на их трагическую историю потери близких на пике их жизни. Это также позволило им спасти молодое поколение.
"Мой отец внезапно умер в возрасте 57 лет, и они сказали нам, что это был сердечный приступ," сказала одна из женщин-членов американской семьи, которая пожелала остаться неизвестной. "Мы предполагаем, что теперь он умер от расслоения аорты. После того, как один из моих кузенов обнаружил, что это может быть генетическое, мы все прошли тестирование."
Визуализация грудной аорты привела к открытию, что у одного из ее 35-летних братьев с маленькими детьми было увеличение корня аорты на 5.4 сантиметра, достаточно большой, чтобы потребовать немедленного хирургического вмешательства.
"Он был ходячей бомбой замедленного действия," она сказала. "Ему сделали операцию в 2005 году, и семь лет спустя он чувствует себя отлично. Я самый сканируемый и контролируемый человек в мире, и это нормально. По мере того, как кусочки головоломки соединяются, мы надеемся, что мы предотвратим еще больше преждевременных смертей в нашей семье." Регулярно проходит эхокардиографию и магнитно-резонансную томографию головного мозга.