Подобно неисправному топливному насосу, который вызывает потерю мощности двигателя в автомобиле, больное сердце может серьезно сказаться на работоспособности организма. Для некоторых пациентов такие задачи, как подъем по лестнице или прогулка по комнате, в конечном итоге превращаются в изнурительные усилия. Это связано с тем, что со временем, независимо от первопричины, повреждение сердца обычно прогрессирует из-за постоянного шквала окислительного стресса и токсичных липидов, которые изменяют энергетику сердечных клеток и, в конечном итоге, способность сердца нормально функционировать.
Окислительный стресс возникает, когда количество вредных кислородсодержащих молекул превышает количество полезных антиоксидантов, что приводит к разрушительным реакциям с белками, ДНК и другими компонентами клетки. Теперь, в двух новых исследованиях, исследователи из Медицинской школы Льюиса Каца при Университете Темпл (LKSOM) показывают, что в сердце одна молекула, в частности, Kruppel-подобный фактор (KLF) -5, единолично подпитывает оба поколения окисляющие молекулы и накопление токсичных липидов, известных как церамиды, в сердце, что усугубляет сердечную дисфункцию. Исследования являются первыми, кто идентифицирует KLF5 как распространенный медиатор повреждения сердца на животных моделях различных заболеваний, которые приводят к нарушению функции сердца, включая диабет и сердечный приступ.
"Наши результаты показывают, что KLF5 является новой мишенью для различных типов сердечных заболеваний," сказал Константинос Дросатос, Ph.D., Адъюнкт-профессор фармакологии в Центре трансляционной медицины, Центре исследований метаболических заболеваний и Центре болезни Альцгеймера в Храме при ЛКСОМ. "Как объединяющий фактор, вызывающий окислительный стресс и накопление токсичных липидов в сердце, последствия нацеливания на KLF5 могут быть далеко идущими, открывая возможности для лечения широкого спектра заболеваний, связанных с дисфункцией сердца."
В первом исследовании, опубликованном 2 декабря в журнале Circulation Research, доктор. Дросатос и его коллеги исследовали участие KLF5 в модели диабетической кардиомиопатии на мышах. Диабетическая кардиомиопатия является серьезным осложнением диабета и характеризуется, в частности, измененным метаболизмом сердечных клеток и окислительным повреждением. Новое исследование показало, что у пациентов с диабетом высокий уровень экспрессии KLF5 в сердце.
Исследователи обнаружили, что у мышей с диабетической кардиомиопатией аналогично высокая экспрессия KLF5, и они обнаружили, что повышенный KLF5 связан с накоплением церамидов в сердце. Известно, что церамиды, которые естественным образом встречаются в клеточной мембране, достигают токсичных уровней при наличии инсулинорезистентности и серьезных сердечных повреждений, например, вызванных сердечным приступом.
Команда Temple показала, что у мышей эти вредные эффекты можно остановить. "Подавление KLF5 лекарствами, а также генетические вмешательства не только снижали окислительный стресс и предотвращали накопление церамидов, но также восстанавливали сердечную функцию," Доктор. Дросатос объяснил.
Во втором исследовании, опубликованном в Интернете 12 января в журнале Circulation, руководителем которого является доктор медицинских наук ЛКСОМ.D. студент, Мэтью Хоффман, доктор. Команда Дросатоса исследовала роль KLF5 у мышей с сердечной недостаточностью, вызванной сердечной ишемией, внезапной серьезной блокировкой кровотока к сердцу. Сердечная ишемия обычно сопровождается значительным увеличением токсичных липидов, особенно церамидов. Исследователи смогли показать, что KLF5 участвует в производстве церамидов, лежащих в основе повреждения сердечной стенки. Накопление церамидов было вызвано KLF5-индуцированной сверхэкспрессией молекулы, известной как SPT1.
"Следующим шагом является определение того, связана ли тяжесть сердечного заболевания или реакция пациентов на лечение с повышенным уровнем KLF5," Доктор. Дросатос сказал. "Например, мы знаем из клинических наблюдений, что некоторые пациенты с сердечной недостаточностью менее восприимчивы к терапевтическим вмешательствам, чем другие. Мы хотим знать, является ли KLF5 фактором, определяющим, насколько хорошо пациенты будут реагировать на лечение."
Кроме того, доктор. Дросатос и его коллеги планируют поиск белков, регулирующих KLF5, которые могли бы расширить понимание роли и пути активации KLF5 в сердце и других тканях.
Эти исследования также открывают новые возможности для индивидуальных и совместных исследовательских усилий в Университете Темпл.