Преподаватели Юго-Западного университета обнаружили то, что, по-видимому, является ахиллесовой пятой при раке яичников, а также новые биомаркеры, которые могут указывать на то, какие пациенты являются лучшими кандидатами на возможные новые методы лечения.
Открытие, опубликованное в журнале Cell, было частично сделано с использованием исследовательского инструмента, изобретенного в лаборатории Юго-Западного штата Калифорния в Сесил Х. и Центр репродуктивной биологии Иды Грин.
Исследованием руководил W. Ли Краус, доктор философии.D., Профессор акушерства, гинекологии и фармакологии и член Гарольда С. Комплексный онкологический центр Симмонса.
"Многие исследователи пытаются найти зависимости в раке, спрашивая, почему раковая клетка усиливает ген, увеличивает уровень белка или активирует критический клеточный путь. Эти изменения дают этому раку избирательное преимущество, но в то же время они могут стать ахиллесовой пятой – чем-то, что, если изменение будет заблокировано, убьет рак или остановит его рост," он сказал.
Доктор. Краус и его команда, в том числе ведущий автор Шридеви Чалла, доктор философии.D., постдокторский исследователь в лаборатории обнаружил, что рак яичников значительно усиливает фермент NMNAT-2, который делает NAD+. НАД + является субстратом для семейства ферментов, называемых ПАРП, которые химически модифицируют белки с помощью АДФ-рибозы из НАД+. В этом исследовании команда обнаружила, что один член семейства PARP, PARP-16, использует NAD + для модификации рибосом, машин, синтезирующих белок клетки.
Проблема для этой работы заключалась в том, что одну группу АДФ-рибозы, прикрепленную к белку, трудно обнаружить. Доктор. Краус и его команда решили эту проблему, разработав синтетический реагент для обнаружения моно (АДФ-рибозы), состоящий из слитых вместе природных белковых доменов, который можно использовать для обнаружения АДФ-рибозилированных белков в клетках и образцах пациентов.
В сотрудничестве с клиницистами Юго-Запада из UT, во главе с Джаянти Ли, М.D., Профессор акушерства и гинекологии и член онкологического центра Симмонса, доктор. Краус и его команда проверили образцы пациентов с раком яичников человека, используя реагент для обнаружения моно (АДФ-рибоза), чтобы выявить пациентов с низким или высоким уровнем моно (АДФ-рибоза).
"Нам удалось показать, что, когда рибосомы моно (АДФ-рибозил) подвергаются моно (АДФ-рибозил) в раковых клетках яичников, модификация изменяет способ трансляции мРНК в белки," Доктор. Краус сказал. "Рак яичников усиливает NMNAT-2 для увеличения уровней NAD +, доступного для PARP-16, до моно (ADP-рибозил) рибосом, что дает им селективное преимущество, позволяя им точно настраивать уровни трансляции и предотвращать агрегацию токсичных белков. Но это избирательное преимущество также становится их ахиллесовой пятой. Они зависимы от NMNAT-2, поэтому подавление или уменьшение NMNAT-2 подавляет рост раковых клеток."
Это исследование определило моно (АДФ-рибоза) и NMNAT-2 в качестве потенциальных биомаркеров рака яичников, что может позволить клиницистам определить, какие пациенты с раком яичников могут хорошо реагировать, а какие нет. Еще больше пациентов с раком яичников могут выздороветь, если будет разработан ингибитор для PARP-16, который блокирует моно (АДФ-рибозилирование) рибосомы.
Доктор. Краус, эксперт по PARP, сказал, что медицинская наука добилась больших успехов в разработке одобренных FDA ингибиторов PARP-1, и ингибитор PARP-16, скорее всего,.
"В настоящее время никакие ингибиторы PARP-16 не проходят клинические испытания, но лаборатории в академических кругах и фармацевтической промышленности разрабатывают специфические и сильные ингибиторы PARP-16. Такой препарат может быть эффективным терапевтическим средством для лечения рака яичников," он сказал.
Доктор. Краус – основатель и консультант Ribon Therapeutics Inc., и ARase Therapeutics Inc. Он также совладелец U.S. патент 9,599,606, охватывающий реагент для обнаружения моно (АДФ-рибоза), который был лицензирован и продается EMD Millipore.
"Доктор. Исследования Крауса – это не только большой прогресс в фундаментальной науке. Он имеет реальные перспективы для клинических исследователей и специалистов по лечению рака, потому что он показывает биомаркер и путь, по которому будущее лекарство может быть нацелено. Тот факт, что технологии, разработанные в его лаборатории, помогли сделать эти выводы, показывает, как наш факультет использует их открытия, чтобы открыть новые горизонты," сказал Карлос Л. Артеага, М.D., Директор онкологического центра Симмонса.
Другие исследователи, которые участвовали в этом исследовании, включают Бемана Р. Хулпатиа, Тюльпан Нанду, Кристель V. Камачо, Кеун В. Рю, Хао Чен и Ян Пэн.
Исследования были поддержаны грантом Национального института здоровья / Национального института диабета, болезней органов пищеварения и почек (R01 DK069710), а также фондами Cecil H. и Фонд Ида Грин Центра репродуктивных биологических наук для Крауса, а также постдокторская стипендия от Альянса по исследованию рака яичников (GAA202103-0003) для Чаллы.
Доктор. Артеага держит Лизу К. Заслуженная кафедра Симмонса в области комплексной онкологии. Краус держит Cecil H. и Ида Грин, заслуженная кафедра репродуктивной биологии. Доктор. Леа имеет звание заслуженного профессора Патрисии Дунивен Флетчер в области гинекологической онкологии.