В новом изучении, опубликованном по собственной природе, Генетика, коллеги Университета и исследователи Пенсильвании осуществили вторжения в механизм, по которому действует АЛЬС. Трудясь с сильной моделью дрозофилы заболевания, они нашли метод уменьшить токсичность заболевания, которая замедляет дисфункцию нейронов и показывающий, что параллельный механизм может уменьшить токсичность в клетках млекопитающих. Их открытия предлагают возможность новой стратегии рассмотрения АЛЬСА.Ведущий создатель изучения – Нэнси М. Бонини, учитель в Отделе Биологии в Школе Пенна Наук и Искусств.
Участники из ее лаборатории включают Hyung-июнь Ким, Лиэнн Макгерк и Росс Вебер. Они сотрудничали на работе с давешними сотрудниками из Медицинской школы Перельмана Пенна, Джоном К. Трояновским и Вирджинией M-Y Ли. Среди дополнительных соавторов были Аля Р. Аарон и Рафаэль Д. Джитлер из Стэнфордского университета и Ева С. Лэдоу и Стивен Финкбейнер из Университета Кожаного саквояжа неврологической заболевании.Последние годы видели рост в научном понимании генетических корней АЛЬСА.
«Был взрыв по последним пяти – плюс годы в идентификации генов, каковые содействуют генетически унаследованному АЛЬСУ», сообщил Бонини.Один из главных генов, что обнаружился как то, дабы играть роль в болезни, именуют TDP-43, что связывает с РНК и, как обнаружили, соединился неправильно в цитоплазме больных с АЛЬСОМ.Прошлые изучения во главе с Gitler и Bonini, трудящимся с сотрудниками включая Трояновского и Ли, нашли, что TDP-43 взаимодействует с геном, названным ataxin-2.«Это стало весьма увлекательным нам, по причине того, что ataxin-2 самостоятельно – ген, мутации которого приводят к человеческой дегенеративной болезни», сообщил Бонини.
Учитывая сильные сотрудничества между TDP-43 и ataxin-2 и дополнительными результатами ассоциации ataxin-2 с АЛЬСОМ, команда исследовала это сотрудничество. Лаборатория Бонини продолжительно преследовала вопросы о нейродегенеративном заболевании, применяя дрозофилу в качестве модели животных и сделала так опять в данной работе.
«Эти примерные совокупности весьма стремительны и более несложны, чем модели млекопитающих», сообщил Бонини. «Они разрешают нам сосредотачиваться на сохраненных дорогах и смогут быть страно сильными для предоставления нам познание дорог, вовлеченных в заболевание».Применяя модели дрожжей и муху, команда продемонстрировала, что гены, каковые модулируют клеточные структуры, известные как гранулы напряжения, каковые действуют как загоны для отдыха скота для РНК и белков, в то время, когда клетки находятся в условиях стресса, изменяют токсичность TDP-43. Прошлая работа высказала предположение, что у больных АЛЬСА смогут быть неправильные накопления компонентов гранулы напряжения, показывая, что структуры имели возможность бы так или иначе быть связаны с заболеванием. У мух команда Bonini отыскала, что экспрессия генов, предсказанная, дабы продвинуть гранулы напряжения, увеличила токсичную деятельность TDP-43 в генетических экранах, выделив важность этих структур к патологии АЛЬСА.
Занимающиеся расследованиями дрозофилы спроектировали, дабы выразить людскую версию TDP-43, они нашли, что мухи продемонстрировали показатели наращивания компонентов гранулы напряжения, как свидетельствуется повышением маркировки молекулы по имени eIF2α с группой фосфата. eIF2α фосфорилирование связано с формированием гранул напряжения и уменьшенного поколения либо перевода, белков. У этих мух кроме этого были показатели, рефлексивные из АЛЬСА; они не могли встать так же с готовностью как обычные мухи и имели более маленькую длительность судьбы.Исследователи смогли смодулировать эти показатели, но, поменяв экспрессию генов, связанную с eIF2α гранулы и фосфорилирование напряжения.Потом, применяя трансгенных мух, команда выяснила область ataxin-2 белка, крайне важного для повышения негативного действия TDP-43.
Тот регион, как мы знаем, есть связывающим участком белка, названного poly-A связывающим белком либо PABP, что, как кроме этого известно, идет, дабы выделить гранулы.«Если Вы выводите из строя ту область, имеется значительно уменьшенное сотрудничество между TDP-43 и ataxin-2», сообщил Бонини. «Это, вместе с отечественными вторыми данными, наводящее на размышления об идее, что болезненное состояние возможно связано с патологическими гранулами напряжения. Быть может, они остаются в клетке через чур продолжительно либо не решаются верно».
Как у мух, PABP может включить в людскую заболевание, исследователи нашли. Исследуя ткань спинного мозга больных АЛЬСА, они нашли плотные скопления PABP в цитоплазме, напоминающей о гранулах напряжения.
Наконец, исследователи возвратились к мухе, дабы видеть, имели возможность ли бы они всецело поменять токсичность TDP-43.Они накормили мух комплексом развитый GlaxoSmithKline, что запрещает добавление групп фосфата к eIF2α. сокращение eIF2α фосфорилирование предсказано, дабы смягчить состояние гранулы и формирование напряжения переводной репрессии, которая связана с гранулами напряжения. По окончании кормления мух они подтверждали драматическое восстановление физической силы у мух, высказывающих TDP-43.
Поданные комплекс сохранили больше способности преодолевать подъем если сравнивать с животными без комплекса.Дабы проверить эффективность комплекса GSK в клетках млекопитающих, команда выставила клетки нейрона крысы, высказывающие TD-43 в культуре к комплексу, и отыскала, что это снизило риск некроза клеток. Эти говорят о возможности, что долгое состояние напряжения, которое связано с вредными эффектами и гранулами напряжения на клеточные дороги, которые связаны с таким долгим напряжением, принципиально важно при болезни.
Bonini предлагает выставочное обещание результатов для стратегии лечения для АЛЬСА и главного момента опять власть, которая летит, дрожжи и другие на вид простые примерные организмы смогут иметь в проливании света на людскую неврологическую заболевание.«Мы можем объединяться от многих очень сильных совокупностей, включая дрожжи, муху и после этого культуру клетки млекопитающих, дабы видеть, может ли, с этим объединенным фронтом, мы воображать свидетельства от всех спиц, что подход наводящий на размышления о лечебном эффекте», сообщила она. «Они – все серьёзные части загадки».