У многих живых организмов имеется биологические часы с примерно 24-часовым циркадным ритмом, что регулирует ответственные функции тела, такие как бодрствования и циклы сна, гормональная секреция и метаболизм. Разрушение циркадного ритма факторами и генетическими мутациями внешней среды, такими как джетлаг, может привести к нарушениям сна, и заболеваниям образа судьбы, таким как ожирение, расстройства и рак психики. Циркадный ритм кроме этого связан с сезонным воспроизводством, где животные применяют собственные биологические часы, дабы почувствовать время весны и начать их репродуктивную деятельность.Через междисциплинарное сотрудничество между синтетическими химиками, не и теоретическими химиками, исследователи в ITbM нашли первую циркадную уменьшающую период молекулу, предназначающуюся для белка часов, КРИКА.
Изучение, опубликованное онлайн в Angewandte Chemie Интернациональный Выпуск, показывает силу синтетической химии скоро синтезировать и настроить деятельность циркадных изменяющих ритм молекул. Критические места на молекулах для биологической активности были раскрыты и оба, какие конкретно period-lengthening/-shortening молекулы были использованы, дабы изучить регулирование белка часов в механизме хронометрирования тела.
Итог этого изучения, как ожидают, будет нужен для развития предстоящих действенных молекул, каковые смогут руководить циркадным ритмом у млекопитающих, каковые смогут преодолеть разные циркадно-связанные заболевания и руководить репродуктивной деятельностью у животных, дабы дать решения для производства продуктов питания.Циркадное изучение часов ускорилось скоро начиная с открытия генов часов в 1990-х. Подходами генетической и молекулярной биологии было обнаружено, что циркадным ритмом у млекопитающих, в основном, руководят циркадные гены/белки часов, каковые именуют Часами/ЧАСАМИ, Bmal1/BMAL1, За/ЗА и Криком/КРИКОМ.
Механизм циркадных работ часов циркадными ЧАСАМИ закрепления и белков часов BMAL1 heterodimers с генетической последовательностью назвал электронную коробку (CACGTG), что находится в верхней области За и гены Крика, так содействуя транскрипции их соответствующие белки. ЗА и белки КРИКА тогда формирует регулятор освещенности, что связывает с их транскрипционными ЧАСАМИ активаторов и BMAL1, так запрещая продвижение За и транскрипция Крика. запрещение и Активация белками часов составляют обратную сообщение, которая распространяется около ежедневно, так создавая 24-часовой циркадный ритм. FBXL3, белок F-коробки, что образовывает ubiquitin ligase комплекс, играется балансирующую роль в циркадном ритме, связывая с карманом на белке КРИКА, названном связывающим карманом аденина желтой краски dinucleotide (FAD), содействуя ухудшению КРИКА.«Весьма мало молекул были известны, что конкретно реагирует на белки часов и руководит циркадными часами в млекопитающих», говорят Тсуиоши Хирота, chronobiologist и адъюнкт-доктор наук в ITbM, что трудится со Стивом Кеем, научным руководителем в ITbM и учителем в Университете Южной Калифорнии. «В 2012 мы сказали об открытии молекулы, KL001, что конкретно предназначается для белка часов, КРИКА и удлиняет период циркадного ритма в линиях клетки человека».
KL001 – маленькая молекула, которая нашлась от показа примерно 60 000 комплексов. Эта молекула показывает удлиняющие период действия, связывая с поджидающим ПРИЧУДУ карманом КРИКА на соревновании с FBXL3. «В то время, когда мы интересовались знанием, как молекулярная структура KL001 затрагивает циркадный ритм у животных, Стив и я были весьма рады стать частью ITbM, дабы сотрудничать с исследователями от разных областей», продолжает Хирота.«Мы решили изучить эту проблему того, как мелкие молекулы затрагивают циркадный ритм и как мы можем произвести новые биологически активные молекулы, делая команду ученых, специализирующихся на синтетической химии, каталитической химии, хронобиологии, теоретической химии и физиологии животных, примерно два года назад с этого времени», говорит Кеничиро Итэми, директор и синтетический химик ITbM, что есть одним из фаворитов этого изучения. «Tsuyoshi скоро синтезировал более чем 50 производных KL001, применив химию активации C-H, развитую в отечественной группе.
Отечественные уникальные катализаторы палладия разрешают отборную установку функциональных групп в желаемых позициях по гетероароматическому кольцу». Tsuyoshi Осима – аспирант в группе Итами и трудился в тесном сотрудничестве с биологами в ITbM, дабы синтезировать молекулы для изучения взаимоотношений деятельности структуры (SARS).
«При помощи изучений SAR молекулярных производных KL001 мы нашли критические места на молекуле для изменяющих ритм действий и преуспели в том, дабы найти активные молекулы, что удлиняет либо уменьшает период циркадного ритма», говорит Такаши Йошимура, преподаватель и биолог животных в ITbM, что кроме этого привел это изучение с биологической точки зрения. «Было обнаружено, что добрая половина карбазола была крайне важна для изменяющей ритм деятельности и что помощники на гетероароматическом кольце важны за настройку действий удлинения/сокращения ритма», длится Итами. «Помещая ритм, настраивающий установку, ступают в конце синтетической схемы, мы смогли скоро синтезировать бассейн биологически активных молекул».«Потому, что мы желали знать механизм о том, как отечественные синтезируемые молекулы действуют на белок часов, мы после этого наблюдали на то, как производные KL001 связывают с белками КРИКА, делая состыковывающиеся моделирования», говорит Штефан Ирле, преподаватель и теоретический химик в ITbM, кто кроме этого co-led это изучение. «Мы нашли, что производные KL001 функционируют, связывая с белком КРИКА в том же самом связывающем кармане ПРИЧУДЫ как KL001 и FBXL3». Изучения количественных взаимоотношений деятельности структуры (QSAR) производных KL001 с белком КРИКА, проводимым группой Ирла, продемонстрировали значащие отношения между биологической активностью и молекулярными структурами. «Отечественные расследования показывают возможность, что смогут быть другие установленные КРИКОМ уменьшающие период регулирующие механизмы все же, дабы быть найденными. При помощи предстоящих изучений мы желали бы отыскать, как маленькие трансформации в молекулярной структуре приводят к противоположным действиям трансформации ритма», говорит Ирл.
«Мы очень рады, что химия активации C-H игралась ключевую роль в нахождении биологически активных мест в производных KL001 и кроме этого стала причиной открытию молекул, каковые действуют на белок часов КРИКА и уменьшают период циркадного ритма часов. Это – мой первый итог изучения от междисциплинарного сотрудничества центра между биологами и химиками, что был сделан вероятным неповторимой средой изучения ITbM», заявляет Итами. ITbM был официально основан в 2013 в Нагойском университете и поднимает стиль «Лаборатории Соединения», где биологи и химики животного/завода от разных исследовательских групп трудятся в том же самом космосе лаборатории.
«Мы сохраняем надежду, что можем потом применять синтетическую химию, дабы сделать биологически активные молекулы, каковые смогут руководить циркадным ритмом животных и взять предстоящее познание циркадного механизма часов, что будет, само собой разумеется, содействовать медицинскому применению, производству продуктов питания и достижениям в изучении часов. Это было превосходным опытом для меня трудиться с химиками, и мы продолжим сотрудничать для более захватывающих результатов прибыть», говорит Йошимура.