Хотя было ясно, что судороги связаны с потерей памяти и другими когнитивными нарушениями у пациентов с болезнью Альцгеймера, как это происходит, вызывает недоумение. В исследовании, опубликованном в журнале Nature Medicine, группа исследователей раскрывает механизм, который может объяснить, как даже относительно нечастые приступы могут привести к длительному когнитивному дефициту на моделях животных. Лучшее понимание этого нового механизма может привести к будущим стратегиям по снижению когнитивного дефицита при болезни Альцгеймера и других состояниях, связанных с припадками, таких как эпилепсия.
"Трудно примириться с тем, как нечастые приступы могут приводить к стойким изменениям памяти у пациентов с болезнью Альцгеймера," сказал автор-корреспондент д-р. Джинни Чин, доцент нейробиологии Медицинского колледжа Бейлора. "Чтобы решить эту загадку, мы работали с мышиной моделью болезни Альцгеймера, сосредоточив внимание на генетических изменениях, которые судороги могут вызывать в центре памяти мозга, гиппокампе, что может привести к потере памяти или другим когнитивным нарушениям."
Исследователи измерили уровни ряда белков, участвующих в памяти и обучении, и обнаружили, что уровни белка deltaFosB резко увеличиваются в гиппокампе мышей с болезнью Альцгеймера, у которых были судороги. DeltaFosB уже хорошо известен своей связью с другими неврологическими состояниями, связанными с постоянной мозговой активностью определенных областей мозга, такими как зависимость. В этом исследовании ученые обнаружили, что после приступа белок deltaFosB остается в гиппокампе необычно долгое время; его период полураспада – время, необходимое для того, чтобы количество белка уменьшилось вдвое – составляет восемь дней. У большинства белков период полураспада составляет от часа до дня или двух.
"Интересно, что поскольку deltaFosB является фактором транскрипции, а это означает, что его работа заключается в регулировании экспрессии других белков, эти результаты позволили нам предсказать, что повышенные уровни deltaFosB могут быть ответственны за подавление продукции белков, необходимых для обучения и памяти," Чин сказал. "Фактически, мы обнаружили, что когда уровни deltaFosB увеличиваются, уровни других белков, таких как кальбиндин, уменьшаются. Уже давно известно, что кальбиндин участвует в развитии болезни Альцгеймера и эпилепсии, но механизм его регуляции не был известен. Затем мы предположили, что deltaFosB может регулировать выработку кальбиндина."
Дальнейшие исследования подтвердили гипотезу исследователей. Ученые показали, что deltaFosB может связываться с геном кальбиндина, подавляя экспрессию белка. Когда они либо предотвращали активность deltaFosB, либо экспериментально увеличивали экспрессию кальбиндина у мышей, уровни кальбиндина восстанавливались, и у мышей улучшалась их память. И когда исследователи экспериментально увеличили уровни deltaFosB у нормальных мышей, экспрессия кальбиндина была подавлена, а память животных ухудшилась, демонстрируя, что deltaFosB и кальбиндин являются ключевыми регуляторами памяти.
Соединяем кусочки пазла
"Наши результаты помогли нам ответить на вопрос, как даже нечастые приступы могут иметь столь длительные пагубные последствия для памяти," Чин сказал. "Мы обнаружили, что судороги могут повышать уровень deltaFosB в гиппокампе, что приводит к снижению уровня кальбиндина, регулятора процессов памяти. DeltaFosB имеет относительно длительный период полураспада, поэтому даже при нечастых припадках deltaFosB остается в гиппокампе в течение нескольких недель, действуя как тормоз, снижая выработку кальбиндина и других белков и нарушая последующую активность мозга, связанную с памятью. Регуляция экспрессии генов намного длится дольше, чем реальный приступ, вызвавший его."
Ученые обнаружили одинаковые изменения уровней дельтаFosB и кальбиндина в гиппокампе пациентов с болезнью Альцгеймера и в височной доле у пациентов с эпилепсией. Однако они подчеркивают, что еще слишком рано знать, может ли регулирование deltaFosB или кальбиндина улучшить или предотвратить проблемы с памятью или другие когнитивные нарушения у людей с болезнью Альцгеймера. тем не мение, "Теперь, когда мы знаем, что уровни deltaFosB и кальбиндина являются эффективными маркерами активности мозга в гиппокампе и функции памяти, мы предполагаем, что эти маркеры потенциально могут помочь в оценке клинических методов лечения болезни Альцгеймера и других заболеваний с судорогами," Чин сказал.