(Medical Xpress) – Исследователи из Johns Hopkins показали, что изменения ДНК в гене, который стимулирует рост формы рака легких, могут сделать раковые клетки устойчивыми к лекарствам от рака. Результаты показывают, что некоторые классы лекарств не работают, а некоторые типы так называемых ингибиторов киназ, такие как эрлотиниб, могут быть наиболее эффективными при лечении немелкоклеточного рака легких с такими изменениями ДНК. Некоторые ингибиторы киназ блокируют белок, известный как EGFR, от направления клеток к размножению.
В своей статье, опубликованной 20 ноября в журнале Nature Structural & Molecular Biology, исследователи описывают молекулярные детали того, как работают некоторые лекарства от рака.
«Некоторые противораковые фармацевтические препараты, которые, как мы показали, оказались неэффективными, прошли клинические испытания, потому что они, по-видимому, препятствуют передаче белком EGFR сигналов роста,» говорит Филип А. Коул, М.D., Ph.D., Директор и E.K. Маршалл и Томас Х. Марен, профессор фармакологии и молекулярных наук Медицинской школы Университета Джона Хопкинса. Но мы обнаружили, что разные формы белка EGFR реагируют неожиданным образом; и, предварительно отсортировав эти формы, мы сможем лучше определить, какие лекарства будут лучшими кандидатами для будущих клинических испытаний, ?? Коул говорит.??
Исследователи обнаружили, что не все варианты белков EGFR реагировали на те же препараты, что и нормальный белок EGFR.
Ученые отмечают, что немелкоклеточный рак легкого, наиболее распространенная форма заболевания, обычно возникает в результате изменений ДНК в гене EGFR, гене, который обычно контролирует рост клеток. Генетические изменения вызывают неконтролируемый рост клеток, что является признаком рака.
«Многие клинические испытания цетуксимаба и лапатиниба не увенчались успехом», – говорит Коул, и наши результаты показывают, почему они потерпели неудачу и почему эрлотиниб оказался успешным.??
Новые открытия были вызваны попыткой узнать, какие лекарства лучше всего работают при немелкоклеточном раке легкого, связанном с изменениями белка EGFR. Для начала исследователи протестировали цетуксимаб, моноклональное антитело, которое не позволяет факторам роста связывать EGFR. Цетуксимаб в настоящее время используется для лечения рака головы, шеи и толстой кишки, но исследователи полагают, что он также может быть лечением рака легких.
Они добавили препарат к очищенному белку EGFR – как нормальному, так и к двум измененным версиям, которые были причастны к раку легких, – и измерили активность белка. Нормальный EGFR имел в 100 раз меньшую стимулирующую активность при лечении цетуксимабом. Оба измененных EGFR имели гораздо более высокие показатели стимулирующей рост активности, в 200 раз больше, чем нормальный EGFR при лечении цетуксимабом. Исследователи пришли к выводу, что, хотя цетуксимаб действительно подавляет активность нормального белка EGFR, он не снижает значительно измененную активность EGFR, чего недостаточно, чтобы остановить рост клеток.
Поскольку цетуксимаб не смог блокировать измененную активность EGFR, исследователи протестировали ингибиторы киназ. Исследователи протестировали лапатиниб, препарат от рака груди, одобренный FDA, и эрлотиниб, препарат, который в настоящее время используется для лечения немелкоклеточного рака легких и поджелудочной железы. Исследователи добавили различные концентрации лапатиниба и эрлотиниба к очищенным нормальным и измененным белкам EGFR и измерили препараты. эффективность. И эрлотиниб, и лапатиниб снижали нормальную активность EGFR, но лапатиниб не блокировал измененную активность EGFR. Эрлотиниб действительно предотвращает работу измененного EGFR, подобно тому, как он снижает нормальную активность белка EGFR. Это привело команду Хопкинса к выводу, что эрлотиниб является лучшим лекарственным средством для лечения немелкоклеточного рака легких, связанного с измененными формами белка EGFR.