Исследователи RIKEN Brain Science Institute (BSI) обнаружили ключевой механизм, ответственный за избирательное разложение агрегатов убиквитинированных белков из клетки. Их результаты показывают, что захват и удаление таких агрегатов опосредуется фосфорилированием белка, называемого p62, открывая двери для новых возможностей лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Хантингтона и болезнь Альцгеймера.
Одним из наиболее важных видов деятельности клетки является производство белков, которые играют важные функции во всем: от транспорта кислорода до иммунной защиты и переваривания пищи. Не менее важно для выживания клетки то, как она взаимодействует с этими белками по истечении срока их годности: поврежденные или неправильно свернутые белки были связаны с рядом изнурительных состояний, включая нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера.
В эукариотических клетках переработка поврежденных или неправильно сформированных белков регулируется небольшим регуляторным белком, называемым убиквитином, в процессе, называемом "убиквитинирование". Присоединяясь к белку, молекула убиквитина может пометить белок для разрушения протеасомами, большими белковыми комплексами, которые разрушают и перерабатывают ненужные белки в клетке. Эта рециркуляция белков протеасомами имеет решающее значение для поддержания клеточного гомеостаза.
Своими исследованиями исследовательская группа BSI стремилась пролить свет на одну область, в которой рециклинг на основе протеасом не работает: белковые комплексы или агрегаты, которые протеасомы не могут разлагать. Группа показывает, что эта слабость компенсируется фосфорилированием белка, называемого p62, по локусам серина 403 (S403) его убиквитин-ассоциированного (UBA) домена, что запускает катаболический процесс, называемый селективной аутофагией, который разрушает белковые агрегаты. Это достигается путем формирования "секвестосома", структура, которая изолирует агрегаты полиубиквитинированного белка при подготовке к аутофагии.
Открытие этого механизма, опубликованное в журнале Molecular Cell, открывает двери для разработки новых, более эффективных лекарств для избирательного разложения белковых агрегатов, перспективных для применения в лечении целого ряда нейродегенеративных заболеваний.