Исследователи Penn Medicine использовали технологию редактирования генов CRISPR / Cas9, чтобы выделить ключевую генетическую особенность, которая может вызвать устойчивость к ингибиторам PARP у пациентов с раком яичников, – и они также доказали, что у них есть способ увидеть эту особенность с помощью ПЭТ-изображений.
Команда обнаружила, что ингибиторы PARP – тип таргетной терапии, которая убивает раковые клетки с мутациями в их генах репарации ДНК, сохраняя при этом здоровую ткань, не имеющую мутаций, – особенно требуют присутствия PARP-1, чтобы подействовать. Они также показывают, что радиоактивный индикатор, разработанный в Пенсильвании, делает PARP-1 видимым во время ПЭТ-сканирования и может предоставить метод измерения PARP-1 при раке яичников, который дополняет биопсию. Результаты этой многопрофильной группы, в которую вошли радиологи, патологи и онкологи из Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании, были опубликованы в Журнале клинических исследований в этом месяце.
Эпителиальный рак яичников является пятым по значимости типом рака у женщин, при этом более 70 процентов пациентов уже демонстрируют запущенное заболевание на момент постановки диагноза. Стандартное лечение основано на химиотерапии, но в последнее время появились ингибиторы PARP как способ улучшить результаты лечения пациентов. Три из этих препаратов в настоящее время одобрены для использования в США.S. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, и пациенты обычно получают эти ингибиторы при положительном результате теста на генетические мутации BRCA1 и BRCA2. Однако только около 50 процентов этих пациентов отвечают.
Исследователи из Пенсильвании использовали редактирование гена CRISPR / Cas9 в лаборатории для удаления PARP-1 из клеток рака яичников, затем подвергли эти клетки действию ингибиторов PARP и сравнили их с контрольной группой с PARP-1. Клетки без PARP-1 показали меньшее повреждение ДНК и меньшую чувствительность к ингибиторам, чем клетки неотредактированной контрольной группы. В одном случае потеря PARP-1 привела к более чем 1000-кратному снижению чувствительности к ингибитору PARP.
"Эти результаты показывают, что PARP-1 необходим для того, чтобы ингибиторы PARP выполняли свою работу," сказал соавтор исследования Мехран Макванди, PharmD, RPh, BCNP, инструктор по радиологии. "Эти данные также продемонстрировали клиническую необходимость оценки уровней PARP-1 при раке BRCA, чтобы лучше понять, какие пациенты могут получить пользу, а какие могут быть устойчивыми."
Для этого исследователи использовали радиоактивный индикатор, который связывается с PARP-1, делая его видимым во время сканирования ПЭТ. Индикатор, получивший название FluorThanatrace, был специально разработан Робертом Х. Мах, Ph.D., Бриттон-Ченс, профессор радиологии. После того, как доклиническое испытание с использованием моделей мышей показало, что индикатор поражает свою конкретную молекулярную мишень, авторы исследования перешли к испытанию фазы I.
Клиническое испытание с участием 10 пациентов привело к получению 13 образцов тканей. Эти образцы имели широкий спектр поглощения индикатора, но это поглощение коррелировало с экспрессией PARP-1. Другими словами, чем больше индикатор мог связываться с опухолью, тем выше уровень PARP-1, экспрессируемый опухолью.
"Это доказательство того, что у нас есть не только потенциальный биомаркер эффективности ингибиторов PARP, но и неинвазивный метод визуализации, позволяющий найти этот биомаркер у пациентов с раком яичников," Макванди сказал.
Исследователи говорят, что следующим шагом в этой работе будет оценка того, можно ли использовать этот метод для прогнозирования эффективности и устойчивости к ингибиторам PARP. Макванди и Фиона Симпкинс, доктор медицины, доцент кафедры акушерства и гинекологии и соавтор этого исследования, проводят будущие клинические испытания, чтобы напрямую проверить прогностическую ценность этого подхода у пациентов с раком яичников, получающих монотерапию ингибитором PARP. Планируются также испытания рака груди.