Неоднократно ревакцинация мозговых уровней одного естественного болеутоляющего скоро закрывает рецепторы клетки головного мозга, отвечающие на него, так, чтобы анестезирующий эффект был потерян, согласно удивительному новому исследованию во главе с учеными Научно-исследовательского института и Университета Содружества Виргинии Scripps. Исследование имеет важные последствия для разработки лекарственного средства.Естественное болеутоляющее, 2-AG, является одним из двух главных нейромедиаторов «эндоканнабиноида». Другой, anandamide, может быть сохранен на высоком уровне в мозгу, не теряя его терапевтические эффекты, и исследователи надеялись, что то же будет верно для 2-AG.
«Одно применение состоит в том, что максимально увеличивающиеся 2-AG уровни в мозгу не могли бы обеспечить прямой путь к новым препаратам боли», говорит Бенджамин Ф. Крэвэтт III, доктор философии, преподаватель и председатель Отделения Химической Физиологии и член Института Skaggs Химической Биологии при Исследовании Scripps в Ла-Хойе, Калифорния, кто привел исследование с Ароном Личтменом, доктором философии, преподавателем фармакологии и токсикологии в Университете Содружества Виргинии в Ричмонде, Вирджиния. «Но мы остаемся оптимистичными, что более скромные возвышения в 2-AG могли произвести выдержанное облегчение боли. Возможно, что еще более важно, на уровне фундаментальной науки, мы были в состоянии дразнить обособленно основное отличие между двумя главными эндоканнабиноидами сигнальные проводящие пути, так как можно максимально увеличиться anandamide, не наблюдая терпимости».Отчет появляется по своей природе Нейробиология.
Лучшая холодная таблеткаКак система опиоида, система эндоканнабиноида была обнаружена в результате людей, идентифицирующих завод – в этой марихуане случая (марихуана sativa) – который искусственно повышает ее активность. Главный активный ингредиент марихуаны, THC, как правило уменьшает боль и беспокойство.
Исследователи стремились разработать лекарства, воспроизводящие такие терапевтические эффекты при игнорировании нежелательных побочных эффектов THC – которые включают ухудшение памяти, двигательную дисфункцию, и возможно склонность.Исследование каннабиноида получило повышение в 1990 с описанием главного рецептора каннабиноида в мозгу, CB1, и несколько лет спустя с открытиями собственного тела (эндо-) каннабиноиды, anandamide и 2-AG, которые проявляют большинство их эффектов путем связывания с CB1. Рецепторы каннабиноида, как теперь известно, широко распределяются в мозгу, и, когда активировано anandamide или 2-AG, имеют тенденцию успокаивать активность нейронов, где они проживают. Однако исследователи до сих пор были неспособны развить искусственные каннабиноиды, связывающие с CB1, не производя нежелательные подобные THC побочные эффекты.
Альтернативная стратегия должна была повысить уровни собственных каннабиноидов тела путем ингибирования ферментов, обычно ломающих их. И до сих пор это работало на anandamide. Ингибиторы ее фермента распада, гидролазы амида жирной кислоты (FAAH), как показывалось, повысили anandamide уровни и уменьшили боль и воспаление без неблагоприятных побочных эффектов в испытаниях на животных и ранних клинических испытаниях.Подобная стратегия ревакцинации 2-AG может обещать, также, тем более, что 2-AG уровни в мозгу естественно выше, чем anandamide’s.
Два года назад лаборатории Крэвэтта и Личтмена совместно сообщили о развитии ингибитора 2-AG’s фермента распада, monoacylglycerol липаза (MAGL). Когда применено мышам, это повысило их мозговые уровни 2-AG в среднем фактором восемь и оказало анестезирующее влияние, сопоставимое с тем из ингибиторов FAAH.Убывающая доходностьТеперь эти две лаборатории сообщают, что 2-AG’s анестезирующий эффект исчезает после шести дней лечения. «Когда Вы все время стимулируете систему эндоканнабиноида путем максимального подъема 2-AG уровней, Вы эффективно десенсибилизируете систему», говорит Крэвэтт.
В одном эксперименте инъекция ингибитора MAGL в мышей привела доказательство облегчения боли на стандартных анализах, но после шести последовательных ежедневных инъекций лекарственное средство больше не могло достигать этого эффекта. Эти хронически леченные мыши также потеряли большую часть своей чувствительности к THC и к синтетическому CB1-связанному составу и показали классический симптом зависимости от наркотиков – когда резко забрано из 2-AG’s влияния путем блокирования их рецепторов CB1, они развили трепетания лапы – мышиная версия озноба.
«Когда мы занялись расследованиями на молекулярном уровне, мы нашли, что количество рецепторов CB1 в мозгах мыши было сокращено», говорит Жаклин Блэнкмен, аспирант в Школе Скриппса Ресирча Келлога Науки и техники, который был co-first-author на бумаге с Джоэлом Шлосбергом из лаборатории Личтмена. Этот рецептор «понижающая регуляция» произошел в некоторых мозговых областях, но не других
Чтобы подтвердить этот эффект, исследователи использовали другую экспериментальную модель мыши, где ген для MAGL был инактивирован. Это пожизненное генетическое разрушение MAGL также привело к высоким 2-AG уровням, а также сниженной и десенсибилизированной системе CB1.«Поскольку мы видим понижающую регуляцию целой системы каннабиноида и терпимости к эффектам антиболи, это действительно ставит некоторый вопрос о том, был ли бы MAGL подходящей целью боли», говорит Блэнкмен.
«Если бы Вы собираетесь ингибировать MAGL, Вы, вероятно, не хотели бы производить полную деактивацию фермента», добавляет Крэвэтт.В отличие от этого, с 2-AG экспериментами, хронически повышая anandamide не имел ни одного из этих эффектов на систему CB1. Cravatt еще не знает, почему эти две молекулы имеют такое различное влияние, когда поставлено хронически. Он отмечает, однако, что anandamide может быть произведен выборочно при условиях стресса, и возможно по этой причине, менее вероятно, вызовет понижающую регуляцию CB1 всего мозга.
«Вопрос того, почему anandamide и 2-AG имеют такие различные эффекты, когда дали хронически, конечно, будет мотивацией нас с этого времени», говорит Крэвэтт. «Но уже с этим обнаружением и развитием этих моделей мы сделали значительный шаг вперед в понимании и способности управлять этой важной системой нейромедиатора».В дополнение к Cravatt, Личтмену, Блэнкмену и Шлосбургу, среди соавторов статьи «Chronic monoacylglycerol lipase blockade causes functional antagonism of the endocannabinoid system» Джонатан З. Лонг, Дэниел К. Номура и Элизабет А. Томас Исследования Scripps; Стивен Г. Кинси, Питер Т. Нгуен, Дивья Рэмеш, Ламонт Букер, Джеймс Дж. Берстон, Дана Э Селли и Лора Дж.
Сим-Селли из Университета Содружества Виргинии; и Кастрюля Мусорного ведра и Qing-песня Лю из Медицинского колледжа штата Висконсин в Милуоки, Висконсин.Это исследование было поддержано Национальными Институтами Здоровья.
Источник:Научно-исследовательский институт Scripps