Группа ученых обнаружила новый синдром, связанный с тяжелой врожденной нейтропенией (SCN), редкое заболевание, при котором у детей отсутствует достаточное количество белых клеток, борющихся с инфекцией, и определила генетическую причину синдрома: мутации в гене глюкозо-6-фосфатазы. , каталитическая субъединица 3 (G6PC3). Результаты, опубликованные в январе. 1, 2009 г. выпуск Медицинского журнала Новой Англии был подготовлен международной группой ученых, состоящей из 14 исследователей из Медицинской школы Ганновера в Германии и 12 из других исследовательских институтов, включая Национальный центр биотехнологической информации при Национальном университете. Библиотека медицины, Национальные институты здоровья.
"Наше открытие поможет облегчить генетическую диагностику в этой недавно определенной группе пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией," сказал Кристоф Кляйн, M.D., Ph.D., Ганноверская медицинская школа, главный исследователь исследования. "Знание основного генетического дефекта – важный первый шаг в разработке таргетной терапии."
Исследование также выявило новый путь, который имеет решающее значение для контроля жизни и смерти иммунных клеток. "В конечном итоге это может открыть новые горизонты для разработки лекарств, влияющих на этот путь, что важно не только для пациентов с SCN, но, возможно, и для пациентов с другими заболеваниями крови," сказал Каан Бозтуг, м.D., Ганноверская медицинская школа, ведущий автор исследования.
Тяжелая врожденная нейтропения (ВНН) – редкое заболевание, частота встречаемости которого составляет менее одного случая на 200 000 рождений. Заболевание характеризуется недостаточным количеством нейтрофилов, типа белых кровяных телец, важных для борьбы с инфекцией. Дети, рожденные с SCN, часто страдают бактериальными инфекциями, и до введения лечения рекомбинантным человеческим гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (GCSF) в 1990-х годах около трех четвертей пораженных детей умирали в возрасте до 3 лет. Лечение GCSF обычно снижает продолжительность и тяжесть нейтропении и приводит к улучшению клинического исхода и выживаемости. Однако у пациентов с SCN в конечном итоге может развиться миелодисплазия или острый миелогенный лейкоз.
В последние годы был достигнут значительный прогресс в выявлении генетических дефектов, вызывающих SCN, но у многих пациентов основная генетическая причина остается неизвестной. Наиболее частой причиной наследственного SCN является гетерозиготная мутация (при которой одна копия гена мутирована, а другая нет) в гене эластазы нейтрофилов (ELA2). В 2007 году лаборатория Кляйна выявила еще одну причинную мутацию в подгруппе пациентов с SCN: гомозиготные мутации (где дефект присутствует в обеих копиях гена) в гене HAX1.
Для проведения текущего исследования исследователи сосредоточили внимание на пяти детях турецкого происхождения, четверо из которых, как известно, были родственниками; у детей не было выявлено мутаций, но имелись рецессивные SCN (i.е., дети унаследовали мутации от обоих родителей, каждый из которых нес один мутировавший ген, но не был затронут). Дети были идентифицированы для исследования с использованием Международного реестра SCN.
Исследователь из NCBI проанализировал данные о детях, чтобы найти подозрительные гены, и определил, что интересующий ген находится среди 258 на хромосоме 17. Дальнейший позиционный анализ в NCBI сократил количество подозрительных генов до 36. Большой прорыв в исследованиях произошел в начале 2007 года, когда группа во главе с Дженис Чоу, Ph.D., в Национальном институте здоровья ребенка и человеческого развития NIH опубликовало исследование, показывающее нарушение активности нейтрофилов и повышенную восприимчивость к бактериальной инфекции у мышей, лишенных протеина глюкозо-6-фосфатазы, каталитической субъединицы 3 (также известной как G6PC3). Ген G6PC3 оказался среди 36 генов, исследованных командой Кляйна, и анализ ДНК действительно показал, что у всех пяти пациентов исследования были одинаковые мутации в этом гене.
Затем исследователи секвенировали ДНК еще 104 пациентов из Международного реестра SCN с неизвестными мутациями и обнаружили мутации G6PC3 у семи пациентов. У этих семи детей были разные типы мутаций G6PC3, чем у первоначальных пяти испытуемых, но у них был общий набор клинических симптомов. Одиннадцать из 12 пациентов имели пороки сердца или урогенитальные пороки развития, а 10 имели необычно выступающие подкожные вены. Эта группа клинических характеристик ранее не описывалась для SCN и определяет новый синдром, связанный с мутацией G6PC3.
Исследование также проясняет важность поддержания адекватного уровня глюкозы для поддержания жизни нейтрофилов и обеспечения адекватного иммунного ответа на инфекции. Исследователи обнаружили, что недостаточное поступление глюкозы вызывает стресс у нейтрофилов, и если стрессовая реакция организма неадекватна, нейтрофилы погибнут. Эта связь между недостаточностью глюкозы и клеточной стрессовой реакцией может иметь отношение к другим более распространенным заболеваниям, особенно связанным с нарушениями глюкозы и нарушениями накопления гликогена.
"Результаты исследования важны для лечения пациентов с SCN и для понимания разнообразных генетических причин этого заболевания," сказал Дэвид Дейл, M.D., Вашингтонский университет, написавший сопутствующую редакционную статью об исследовании в Медицинском журнале Новой Англии. "Мы пока не знаем, подвержены ли пациенты с мутациями в пути G6PC риску развития лейкемии и будут ли им нужны такие же частые анализы крови, как и другим пациентам с SCN. Знание о мутациях G6PC3 также побудит врачей искать пороки сердца у детей с тяжелой нейтропенией как ключ к постановке этого конкретного диагноза."
Источник: NIH / Национальная медицинская библиотека