Ученые определили мутацию, которая придает раковым клеткам устойчивость к передовым методам лечения рака олапарибом и другими ингибиторами PARP.
Результаты исследования могут помочь предсказать, у каких пациентов разовьется устойчивость к ингибиторам PARP, и позволят врачам изменить лечение при первой же возможности.
Команда из Института исследований рака в Лондоне использовала редактирование генов для выявления специфической мутации в белке PARP1, которая препятствует работе ингибиторов PARP.
Тестирование на эту мутацию может добавить еще один уровень персонализации к уже целевому лечению, помогая принимать решения о том, использовать ли в первую очередь ингибиторы PARP и когда переходить на другие препараты, такие как препараты на основе платины.
Исследование финансировалось Cancer Research UK и Breast Cancer Now и опубликовано сегодня (четверг) в журнале Nature Communications.
PARP1 имеет решающее значение для восстановления поврежденной ДНК и является важной мишенью для олапариба и других ингибиторов PARP. Эти препараты особенно эффективны у пациентов, у которых уже есть недостатки в восстановлении ДНК из-за наследственных ошибок в генах BRCA – открытие, сделанное в Исследовательском центре Тоби Робинса по борьбе с раком груди при Институте исследований рака (ICR).
Ученые использовали новую технологию редактирования гена CRIPSR-Cas9 для создания мутаций в небольших целевых участках гена PARP1 и пометили мутантный белок флуоресцентным белком, чтобы их эффекты можно было отслеживать.
Этот подход позволил исследователям наблюдать влияние специфических мутаций на PARP1 и на чувствительность раковых клеток к ингибиторам PARP, таким как олапариб и талазопариб.
Олапариб доступен в NHS для женщин с раком яичников, унаследовавших мутации BRCA, и в настоящее время оценивается на предмет рака груди. Это был первый в истории одобренный препарат против рака, направленный против наследственной генетической ошибки.
Исследование выявило специфические мутации PARP1, которые нарушают способность белка связываться с ДНК, что означает, что ингибиторы PARP больше не могут улавливать их в месте повреждения ДНК.
Исследователи обнаружили, что, вопреки их первоначальным предсказаниям, раковые клетки с определенными мутациями в гене BRCA1 могут пережить эту потерю функции репарации ДНК PARP1, что делает их устойчивыми к ингибиторам PARP.
Считается, что в этих случаях ген BRCA1 сохраняет некоторую функцию, обеспечивая некоторую остаточную способность восстанавливать ДНК, несмотря на потерю PARP1.
Ученые подчеркнули, что необходимо провести дальнейшие исследования, чтобы изучить больше мутаций PARP1 у пациентов, поскольку в этом исследовании был обнаружен только один пример у людей.
Команда пытается применить тот же подход к редактированию генов, чтобы изучить, как возникает резистентность к другим лекарствам, и можно ли предсказать, как быстро эта резистентность будет развиваться.
Автор исследования доктор. Стивен Петитт, штатный научный сотрудник по геномике рака в Институте исследований рака в Лондоне, сказал:
"Ингибиторы PARP – это чрезвычайно интересные новые препараты, которые особенно эффективны для женщин с мутациями BRCA, но, к сожалению, как и при многих других методах лечения, раковые клетки часто в конечном итоге развивают резистентность.
"Наше исследование обнаружило одну из причин, по которой может возникать устойчивость к ингибиторам PARP, таким как олапариб. Тестирование на выявленные нами мутации может предложить еще более индивидуальное лечение женщин с раком груди и яичников, позволяя врачам решать, следует ли и как долго использовать олапариб."
Руководитель исследования профессор Крис Лорд, профессор геномики рака в Институте исследований рака в Лондоне, сказал:
"Эволюция рака в лекарственно-устойчивые формы – серьезная проблема, с которой мы сталкиваемся, пытаясь заставить лечение рака работать. Подобные исследования могут рассказать нам, как и почему возникает лекарственная устойчивость, и дать нам новые способы прогнозирования вероятной реакции на лекарственные препараты нового типа.
"Мы надеемся, что наше исследование поможет врачам с самого начала использовать лучшее лекарство, быстро реагировать на первые признаки резистентности и выработать наилучшие способы комбинирования методов лечения для преодоления лекарственной устойчивости."
Профессор Чарльз Свентон, главный врач британских исследований рака, сказал:
"Это амбициозное исследование с использованием новейших молекулярных технологий показывает новые способы, с помощью которых опухоли становятся устойчивыми к ингибиторам PARP, семейству лекарств, открытых и разработанных учеными, финансируемыми британским исследователем рака. Важно отметить, что это сопротивление может повлиять на успех будущих вариантов лечения, поэтому более глубокое понимание того, как возникает резистентность, означает, что мы сможем разработать еще более эффективные методы лечения и предсказать, насколько хорошо пациент может отреагировать на лечение в будущем."
Баронесса Делит Морган, исполнительный директор компании Breast Cancer Now, которая помогла финансировать исследование, сказала:
"Невероятно обнадеживает то, что в этом исследовании были выявлены генетические мутации, которые могут привести к устойчивости к ингибиторам PARP, что может помочь нам обеспечить максимальное использование этого новаторского класса лекарств.
"Устойчивость к лекарствам от рака груди – серьезное препятствие, которое мы должны преодолеть, если мы хотим остановить смерть женщин от этой разрушительной болезни. Жизненно важно, чтобы мы точно понимали, как и когда раковые клетки начинают приспосабливаться к лечению и сопротивляться ему, чтобы мы могли оставаться на шаг впереди зачастую неуловимых раковых клеток.
"Выявление конкретных мутаций, указывающих на то, насколько вероятно, что клетки рака молочной железы разовьют устойчивость к ингибиторам PARP, может помочь в их использовании в клинике. Это важное открытие могло бы в будущем позволить клиницистам определять, кому эти препараты приносят наибольшую пользу, или отслеживать, когда они становятся менее эффективными, а когда может потребоваться смена лечения.
"Подобные исследования, основанные на разработке ингибиторов PARP в качестве совершенно нового варианта лечения для некоторых женщин с раком груди, могут помочь нам приблизиться к еще более индивидуальному подходу к лечению этого заболевания."