Подавляющее большинство смертельных случаев рака легких (85 процентов) называют немелкоклеточными карциномами легких (НМРЛ), которые часто содержат мутированный ген под названием LKB1. Исследователи Института Солка теперь точно выяснили, почему неактивный LKB1 приводит к развитию рака. Удивительные результаты, опубликованные в онлайн-версии Cancer Discovery 26 июля 2019 года, подчеркивают, как LBK1 взаимодействует с двумя ферментами, которые подавляют воспаление в дополнение к росту клеток, чтобы блокировать рост опухоли. Полученные данные могут привести к новым методам лечения НМРЛ.
"Впервые мы обнаружили конкретные прямые мишени для LKB1, которые предотвращают рак легких, и очень неожиданно обнаружили, что воспаление играет роль в росте опухоли," говорит профессор Рубен Шоу, директор онкологического центра Солка и старший автор статьи. "Обладая этими знаниями, мы можем надеяться разработать новые методы лечения этой большой части пациентов с раком легких."
При нормальном функционировании LKB1 действует как опухолевый супрессор, в первую очередь активно предотвращая образование рака. Ученые знали, что ген LKB1 работает как капитан ретрансляционной команды, передавая клеточные сигналы, как дубинку, ферментам, называемым киназами, которые затем передают сигнал другим ферментам в цепной реакции. LKB1 выступает в роли капитана команды, состоящей из 14 разных товарищей по команде киназ. Но какая из этих киназ специфически ответственна за выполнение функции подавления опухоли LKB1, было неясно в течение более 15 лет с тех пор, как LKB1 был впервые идентифицирован как главный ген, нарушенный при раке легких. В 2018 году лаборатория Шоу решила первый шаг этого молекулярного детектива, показав, что 2 из 14 товарищей по команде (основные ферменты, которые, как известно, контролируют метаболизм и рост), на удивление не так важны для эффектов LKB1 по блокированию рака легких, как предполагало большинство ученых. В результате 12 их товарищей по команде по киназе оказались потенциально важными, но о них почти ничего не было известно.
"Это было похоже на детектив по раку. Мы подозревали, что одна из этих 12 киназ, вероятно, является ключом к подавляющему опухоль эффекту LKB1, но мы не были уверены, какая именно из них," – говорит Пабло Холлштейн, первый автор статьи и научный сотрудник Salk.
Чтобы выяснить это, команда использовала технологию CRISPR в сочетании с генетическим анализом, чтобы инактивировать каждую подозреваемую киназу по одному, а затем в комбинации. Они наблюдали, как инактивация влияет на рост и развитие опухоли как в культурах клеток NSCLC, так и в генетической модели NSCLC на мышах. Эксперименты указали исследователям на две киназы: одна, называемая SIK1, имела самый сильный эффект в предотвращении образования опухолей. Когда SIK1 был инактивирован, рост опухоли увеличивался; и когда родственная киназа, SIK3, также была инактивирована, опухоль росла еще более агрессивно.