Исследовательская группа лаборатории Джексона под руководством профессора Говарда Хьюза и следователя по медицине Сьюзан Акерман, Ph.D., обнаружил дефект в процессе сплайсинга РНК в нейронах, который может способствовать неврологическому заболеванию.
Исследователи обнаружили, что мутация только в одной из множества копий гена, известного как мяРНК U2, который участвует в сложном процессинге РНК, кодирующей белок, вызывает нейродегенерацию.
По словам Аккермана, многие так называемые некодирующие РНК – те, которые непосредственно не кодируют белки – находятся в нескольких копиях в геноме. "Эти копии идентичны или почти идентичны, поэтому расхожее мнение предполагало, что они были избыточными. Впервые мы показываем, что мутация в одной копии может привести к заболеванию."
Результаты, опубликованные в журнале Cell, предполагают, что болезнетворные мутации могут существовать среди других повторяющихся генов. "Это открывает совершенно новый способ изучения этих РНК," Аккерман отмечает, "включая типы нарушений в процессинге РНК, которые могут привести к дегенерации."
Нейроны, как и большинство других клеток, создают белки-рабочие лошадки, которые выполняют жизненно важные функции за счет генетической "план" закодирован в ДНК. В общих чертах ДНК копируется пре-мессенджерской РНК (пре-мРНК), затем пре-мРНК подвергается процессу сплайсинга перед транспортировкой генетического кода в рибосому, где производятся белки. Но это гораздо больше, чем это.
Специализированные РНК, называемые U-мяРНК, необходимы для процесса сплайсинга. U-мяРНК являются высококонсервативными, что означает, что они обнаруживаются на протяжении всего эволюционного пути от простых организмов до человека. Акерман показал, что мутации в одной из форм мяРНК, известной как U2, приводят к проблемам с движением и ранней гибели нейронов у мышей.
U2 – повторяющийся ген, то есть существует множество копий одной и той же последовательности. Мутация только в одной копии привела к наблюдаемым нарушениям, нарушив альтернативные события сплайсинга, часть процесса сплайсинга, который обычно позволяет создавать две или более форм белка из одного и того же участка пре-мРНК.
Ошибка приводит к образованию мРНК, содержащей области, известные как интроны, которые следовало удалить. Эти аномальные мРНК вызывают гибель клеток либо из-за активной токсичности, либо из-за выработки дисфункциональных белков. Более того, исследователи отметили, что серьезность аномалий сплайсинга и гибели клеток зависят от "дозировка" уровень мутантного гена.
Кроме того, Акерман и ее лаборатория отметили, что самые высокие уровни мутантного U2 были обнаружены в мозжечке, что указывает на то, что экспрессия U2 млекопитающих, ранее считавшаяся универсальной, может быть различной для разных типов клеток.