Болезнь Паркинсона поражает около 10 миллионов человек во всем мире, но то, как именно работает болезнь и методы лечения ее симптомов, остается немного загадочным. Исследователи из Стэнфорда проверили основополагающую теорию болезни Паркинсона и обнаружили, что она желательна, и этот результат может иметь последствия, выходящие далеко за рамки самой болезни Паркинсона, сообщает 2 мая в Nature.
Рассматриваемая теория, известная как гипотеза скорости, гласит, что болезнь Паркинсона возникает в результате дисбаланса мозговых сигналов, приказывающих телу начать и прекратить движение.
"Идея заключалась в том, что было слишком много «стоп» и недостаточно «вперед», и поэтому возникают трудности с движением," сказал Марк Шнитцер, старший автор исследования, доцент биологии и прикладной физики и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза.
Но это только часть истории, – сказал Шнитцер, соруководитель Stanford Cracking the Neural Code Program, а также член Stanford Bio-X и Стэнфордского института неврологии. По факту, "Начните" а также "останавливаться" сигналы более сложны и структурированы, чем предполагает гипотеза скорости, и болезнь Паркинсона частично отражает потерю этой сложности и структуры.
Новые методы проверки старой идеи
Врачи десятилетиями знали, что болезнь Паркинсона связана с потерей нейронов в области мозга, называемой черной субстанцией, и что эта потеря затрагивает мозговые цепи, которые, как считается, отвечают за начало и прекращение движения. Имея это в виду, гипотеза скорости казалась вполне разумной: если была аномальная нейронная активность в цепях запуска или остановки, это могло привести к двигательным проблемам, связанным с болезнью Паркинсона.
Но проверка этой гипотезы оказалась сложной, потому что нейроны, составляющие эти два пути, тесно переплетены. Чтобы увидеть, действительно ли нейроны стартового пути подавлены, как предполагала гипотеза скорости, в то время как нейроны стоп-пути были сверхактивными, исследователям нужен был способ отслеживать активность отдельных нейронов.
Для этого Шнитцер, научный сотрудник Джонс Паркер, бывший аспирант Шнитцера Джесси Маршалл и его коллеги обратились к мышам, которые были генетически модифицированы, так что нейроны в путях запуска и остановки мигали зеленым, когда они были активны. Команда исследовала мышей в трех различных условиях: нормальные здоровые условия; состояние, имитирующее болезнь Паркинсона; и то же состояние, подобное болезни Паркинсона, но на этот раз леченное L-допа (леводопа), наиболее распространенным лекарством от симптомов Паркинсона.
Затем команда заглянула в мозг своих мышей с помощью миниатюрных налобных микроскопов, чтобы найти зеленые вспышки света, которые указывают на то, что запускают и останавливают нейроны.
Сияющий свет на деталях
Почти сразу были сюрпризы. "Мы нашли всю эту неоткрытую структуру" в обоих направлениях, сказал Маршалл. Вместо того, чтобы все нейроны в одном или другом пути загорались одновременно, как предполагала гипотеза скорости, определенные кластеры, казалось, были связаны с определенной активностью. У здоровых мышей кластер на стартовом пути может загореться, когда мышь начинает поворачивать налево, в то время как другой кластер на стоп-пути может загореться, когда эта мышь закончит ухаживать за своим хвостом.
Было больше сюрпризов у мышей, имитирующих болезнь Паркинсона. Хотя активность на стартовом пути была меньше, как предсказывала гипотеза скорости, активность на пути остановки стала неструктурированной. Вместо того, чтобы подавлять отдельные движения – "перестань ухаживать" или "перестань поворачивать налево," скажем – траектория остановки теперь, казалось, подавляла сразу много разных движений.
Команда обнаружила, что лечение этих мышей L-допа восстановило нормальную активность как в стартовом, так и в стоповом путях, но все пошло не так, если доза была слишком высокой. Теперь в цепи остановки было меньше активности, в то время как активность в цепи запуска потеряла свою структуру, так что теперь она будет инициировать движения несколько случайным образом, а не скоординированным образом, характерным для здоровых мышей. Это открытие может помочь объяснить один из наиболее распространенных и видимых побочных эффектов лечения болезни Паркинсона – резкие неконтролируемые движения, известные как дискинезия, – сказал Шнитцер.
Помимо болезни Паркинсона
Идея о том, что болезнь Паркинсона влияет не только на уровень, но и на структуру активности в цепях запуска и остановки, может изменить то, как исследователи думают о болезни Паркинсона и ряде других заболеваний, среди которых болезнь Хантингтона, синдром Туретта, хроническая боль и даже шизофрения. чтобы использовать аналогичный базовый механизм, сказал Паркер.
По словам Шнитцера, помимо лучшего понимания этих условий, результаты могут в конечном итоге привести к лучшим результатам для пациентов с этими заболеваниями. В частности, дополнительные тесты, сравнивающие L-допа с двумя другими, менее эффективными препаратами Паркинсона, показали, как L-допа полностью восстанавливает активность в нейронах, которые контролируют движение, в то время как другие этого не делают, что намекает на то, что можно проверить новые лекарства, изучив их влияние на паттерны мозговой деятельности.
"Итак, у нас может быть новый способ тестирования и скрининга новых лекарств, непосредственно глядя на активность нейронной цепи," Шнитцер сказал.