На ранних стадиях болезни Альцгеймера пациенты часто не могут вспомнить недавний опыт. Тем не менее, новое исследование Массачусетского технологического института предполагает, что эти воспоминания все еще хранятся в мозгу – к ним просто нелегко получить доступ.
Нейробиологи Массачусетского технологического института сообщают в Nature, что мыши на ранних стадиях болезни Альцгеймера могут формировать новые воспоминания так же хорошо, как и нормальные мыши, но не могут вспомнить их через несколько дней.
Кроме того, исследователи смогли искусственно стимулировать эти воспоминания, используя технику, известную как оптогенетика, предполагая, что эти воспоминания все еще можно восстановить с небольшой помощью. Хотя в настоящее время оптогенетика не может быть использована на людях, полученные данные открывают возможность разработки будущих методов лечения, которые могут обратить вспять некоторые потери памяти, наблюдаемые при ранней стадии болезни Альцгеймера, говорят исследователи.
"Важно то, что это доказательство концепции. То есть, даже если кажется, что воспоминание исчезло, оно все еще существует. Вопрос в том, как его получить," говорит Сусуму Тонегава, профессор биологии и нейробиологии Пикауэра и директор Центра генетики нейронных цепей RIKEN-MIT в Институте обучения и памяти Пикауэра.
Тонегава – старший автор исследования, опубликованного 16 марта в онлайн-издании журнала Nature. Дирадж Рой, аспирант Массачусетского технологического института, является ведущим автором статьи.
Потерянные воспоминания
В последние годы лаборатория Тонегавы определила клетки в гиппокампе мозга, которые хранят определенные воспоминания. Исследователи также показали, что они могут манипулировать этими следами памяти или инграммами, чтобы насаждать ложные воспоминания, активировать существующие воспоминания или изменять эмоциональные ассоциации воспоминаний.
В прошлом году Тонегава, Рой и его коллеги обнаружили, что у мышей с ретроградной амнезией, вызванной травматическим повреждением или стрессом, нарушена память, но они все еще могут формировать новые воспоминания. Это заставило команду задуматься, может ли это быть справедливым и для потери памяти, наблюдаемой на ранних стадиях болезни Альцгеймера, которая возникает до того, как в мозгу пациентов появляются характерные амилоидные бляшки.
Чтобы изучить эту возможность, исследователи изучили два разных штамма мышей, генетически модифицированных для развития симптомов болезни Альцгеймера, а также группу здоровых мышей.
Все эти мыши, подвергшиеся воздействию камеры, в которой они получили удар ногой, проявили страх, когда их поместили в ту же камеру через час. Однако при повторном помещении в камеру через несколько дней только нормальные мыши все еще проявляли страх. Мыши, страдающие болезнью Альцгеймера, не помнили удар ногой.
"Кратковременная память в норме, порядка часов. Но что касается долговременной памяти, у этих мышей с ранней болезнью Альцгеймера, по-видимому, есть нарушения," Рой говорит.
"Проблема с доступом"
Затем исследователи показали, что, хотя мыши не могут вспомнить свои переживания, когда им подсказывают естественные сигналы, эти воспоминания все еще существуют.
Чтобы продемонстрировать это, они сначала пометили клетки инграммы, связанные с переживанием страха, светочувствительным белком под названием каналродопсин, используя технику, которую они разработали в 2012 году. Всякий раз, когда эти помеченные клетки инграммы активируются светом, нормальные мыши вспоминают память, закодированную этой группой клеток. Точно так же, когда исследователи поместили мышей с болезнью Альцгеймера в камеру, которую они никогда раньше не видели, и пролили свет на клетки инграммы, кодирующие страшный опыт, мыши сразу же проявили страх.
"Прямая активация клеток, которые, по нашему мнению, хранят память, заставляет их восстановить ее," Рой говорит. "Это говорит о том, что это действительно проблема с доступом к информации, а не то, что они не могут изучить или сохранить эту память."
Исследователи также показали, что в инграммных клетках мышей с болезнью Альцгеймера было меньше дендритных шипов, которые представляют собой небольшие почки, которые позволяют нейронам получать входящие сигналы от других нейронов.
Обычно, когда генерируется новое воспоминание, клетки инграммы, соответствующие этому воспоминанию, вырастают новые дендритные шипы, но этого не происходило у мышей с болезнью Альцгеймера. Это говорит о том, что клетки инграммы не получают сенсорную информацию от другой части мозга, называемой энторинальной корой. Естественный сигнал, который должен реактивировать память – снова оказаться в камере – не имеет никакого эффекта, потому что сенсорная информация не попадает в клетки инграммы.
"Если мы хотим вызвать воспоминание, клетки, хранящие память, должны быть повторно активированы правильным сигналом. Если плотность позвоночника не увеличивается в процессе обучения, то позже, если вы дадите естественный сигнал воспоминания, он может не достичь ядра клеток инграммы," Тонегава говорит.
Долгосрочное подключение
Исследователи также смогли вызвать более длительную реактивацию "потерянный" воспоминания, стимулируя новые связи между энторинальной корой и гиппокампом.
Чтобы добиться этого, они использовали свет для оптогенетической стимуляции энторинальных клеток коры, которые питаются энграммами гиппокампа, кодирующими пугающие воспоминания. После трех часов этого лечения исследователи подождали неделю и снова проверили мышей. На этот раз мыши могли восстанавливать воспоминания самостоятельно, будучи помещенными в исходную камеру, и у них было гораздо больше дендритных шипов на их клетках инграммы.
Однако этот подход не работает, если стимулируется слишком большой участок энторинальной коры, что позволяет предположить, что любые потенциальные методы лечения пациентов-людей должны быть очень целенаправленными. Оптогенетика очень точна, но слишком инвазивна для использования на людях, а существующие методы глубокой стимуляции мозга – формы электрической стимуляции, иногда применяемой для лечения болезни Паркинсона и других заболеваний – влияют на слишком большую часть мозга.
"Возможно, что в будущем будет разработана технология для активации или инактивации клеток глубоко внутри мозга, таких как гиппокамп или энторинальная кора, с большей точностью," Тонегава говорит. "Фундаментальные исследования, проведенные в рамках этого исследования, предоставляют информацию о целевых популяциях клеток, что имеет решающее значение для будущих методов лечения и технологий."