Согласно данным Национальных Университетов Здоровья (NIH), примерно любой 150000-й появившийся ребенок сокрушен с NPC, самый распространенным вариантом Niemann-выбора. Дети с NPC испытывают неправильное накопление холестерина в их печени и нервных клетках, приводя к печеночной недостаточности, нейродегенерации, и — в конечном итоге — смерть, довольно часто перед возрастом 10.
Не смотря на то, что на данный момент нет никакого действенного лечения заболевания NPC, клиническое опробование, исследующее потенциальные понижающие холестерин эффекты циклодекстрина препарата в больных NPC, длится. Но изучение в Участнике-соучредитель Белых угрей Рудольфе Jaenisch’ s лаборатория во главе с Доротеей Мэтезель наровне с Sovan Sarkar предполагает, что громадные дозы смогут в действительности быть вредными.
Об этом и других итогах информируют на этой неделе в издании Stem Cell Reports.“ На тех уровнях циклодекстрина (в клиническом опробовании), Maetzel и ее соавторы говорят о том, что клетки сталкиваются с предстоящим блоком в аутофагии, которая могла быть вредной, ” говорит Джэениш, что есть кроме этого учителем биологии в Массачусетском технологическом университете. “ Но в то время, когда они применяют его в более низкой дозе в сочетании с другой маленькой молекулой, карбамазепином, что стимулирует аутофагию, тогда это существенно усиливает выживание клеток. Таковой подход понижает уровни холестерина и восстанавливает недостатки аутофагии одновременно с этим. Это могло быть новым типом лечения заболевания &rdquo NPC;
Дабы разъясниться, что находится неправильно в NPC и определяет потенциальную терапию, которая имела возможность исправить эти неприятности, Maetzel произвел iPSCs от больных с самый распространенной генетической мутацией, которая вызывает NPC. Она создала iPSCs, выдвинув клетки кожи, пожертвованные больными назад к эмбриональному подобному стволовой клетке состоянию. Эти iPSCs были дифференцированы в нейронные клетки и печень, клетка печатает самый затронутый в NPC.
Наровне с Хэойи Ваном, постдокторским исследователем в лаборатории Jaenisch, она тогда исправила одну копию причинной мутации, в гене NPC1, дабы создать клетки контроля, геномы которых отличаются лишь в единственной отредактированной генной копии.В то время, когда Мэецель и Саркэр проанализировали клеточные функции в NPC1-клеточных линиях и мутанте контроля, они сделали вывод, что, не смотря на то, что холестерин вправду растет в клетках NPC1-мутанта, более серьёзная неприятность – дефектная аутофагия — главная клеточная функция, которая ухудшает и перерабатывает ненужные либо дефектные молекулы, компоненты либо органоиды в клетке. Аутофагия, которой ослабляют, предотвращает обычное устранение собственного груза, для того чтобы как поврежденные органоиды либо другие основания как p62, что тогда накапливает и повреждает клетки. Открытие подтверждает прошлую работу из лаборатории Jaenisch, связывающей мутацию NPC1 с дефектной аутофагией в клетках мыши.
“ дисфункция Аутофагии имеет важные последствия при нескольких нейродегенеративных и определенных болезнях печени, и исходя из этого у модуляторов аутофагии имеется громадный биомедицинский relevance” говорит Саркэр. “ Мы желали проверить на комплексы стимулирующую аутофагию в людских клетках, серьёзных для заболевания, и продемонстрировать благоприятное действие для того чтобы подхода в контексте lipid/lysosomal беспорядка &rdquo хранения;Мэецель и Саркэр применяли два типа человека затронутые заболеванием клетки, дабы проверить на комплексы, каковые, как мы знаем, улучшили аутофагию, но не воздействующий на пути цели млекопитающих рапамицина (mTOR), что имеет критические клеточные функции и кроме этого руководит аутофагией. Они сочли лишь один способным к приданию импульса аутофагии независимо от mTOR и в печени и в нервных клетках. В то время, когда данный препарат, карбамазепин, что есть стабилизатором настроения, прописанным от биполярного расстройства, был добавлен в сочетании с низкими дозами циклодекстрина, и недостатки накопления и аутофагии холестерина были спасены в NPC-видоизмененных клетках.
“ Из этого, эта комбинация наркотиков должна быть проверена в моделях животных, дабы видеть, имеет ли она благоприятный эффект, ” говорит Мэецель. “ Карбамазепин был одобрен FDA для другого применения, тогда как циклодекстрин на данный момент находится в клиническом следе для заболевания NPC, так, we’ ре сохраняя надежду, что это ускорит процесс тестирования. Я оптимистичен, что, применяя человека затронутые заболеванием типы клетки, дабы выяснить замечательные комплексы берут нас один ход ближе к клинике хиты, являющиеся результатом данной клетки, у определенного для типа подхода показа возможно широкая уместность для других людских заболеваний ”