Некоторые препараты могут быть более эффективные дольше, они длятся в теле. Чтобы препятствовать тому, чтобы такие препараты были сломаны слишком быстро, фармацевтические производители часто прилагают содержащую фтор структуру, названную trifluoromethyl группой. Однако процессы, теперь используемые, требуют жестких условий реакции или только работают в небольшом количестве случаев, ограничивая их полноценность для синтезирования новых кандидатов лекарственного средства на тестирование.
Теперь, химики MIT проектировали новый способ приложить trifluoromethyl группу к определенным составам, которым они верят, мог позволить фармацевтическим компаниям создавать и проверять новые препараты намного быстрее и потенциально уменьшать стоимость изобретения лекарства. Новый синтез, сообщил в проблеме 25 июня Науки, мог оказать непосредственное влияние.Преподаватель Химии MIT Стивен Бачвалд, возглавивший исследовательскую группу, говорит, что достижение синтеза было продолжительной проблемой для химиков. «Некоторые люди сказали, что это не могло быть сделано, таким образом, это – серьезное основание попробовать», говорит Бухвальд, преподаватель Камиль Дрейфус Химии в MIT.
Юн Чжин Чо, постдокторский партнер в лаборатории Бухвальда, является ведущим автором бумаги. Другие авторы являются аспирантом Тоддом Сенекэлом, постдокторскими партнерами Том Кинзель и Ён Чжан, и бывший постдокторский партнер Дональд Уотсон, теперь доцент химии в университете Делавэра.trifluoromethyl группа (сократил CF3) является компонентом нескольких обычно используемых препаратов, включая антидепрессант, прозак, лечение артрита Celebrex и Januvia, раньше лечил симптомы диабета.
Когда иностранные составы, такие как препараты входят в тело, их посылают в печень, где они сломаны и отправлены на почках для экскреции. Однако группы CF3 тверды для тела сломаться, потому что они содержат три атома фтора. «Фтор не является действительно компонентом вещей, которые мы едим, таким образом, тело не знает, что сделать с ним», говорит Кинзель.Группы CF3 являются также общим компонентом сельскохозяйственных химикатов, таких как пестициды.
Чтобы добавить группу CF3 к органическим (содержащим углерод) молекулам, химики часто используют фторид водорода при условиях, которые могли бы произвести нежеланные реакции среди многих структурных компонентов, найденных в сложных молекулах как фармацевтические препараты или агрохимикаты.С новой реакцией группа CF3 может быть добавлена на намного более поздней стадии полного синтеза лекарственного средства. Реакция может также использоваться с широким диапазоном исходных материалов, давая разработчикам лекарственного средства намного больше гибкости в проектировании новых составов.
Химики пытались найти, что широко применимый каталитический метод прилагает CF3 к арилзамещенным составам (составы, содержащие один или кольца более с шестью углеродом) в течение нескольких десятилетий. Некоторые достигли различных частей реакции, но ни один успешно не соединил все части, чтобы прибыть в метод, который применим для широкого спектра различных арилзамещенных составов. Основная проблема находила подходящий катализатор (молекула, ускоряющая реакцию) передать предприятие CF3 от другого источника до углеродного кольца.
CF3 – (trifluoromethyl отрицательный ион), имеет тенденцию быть нестабильным, когда отделено от других молекул, таким образом, катализатор должен действовать быстро, чтобы передать группу CF3, прежде чем это разложится. Команда MIT решила использовать катализатор, построенный из палладия, серебристо-белого металла, обычно используемого в каталитических конвертерах.
Команда MIT не является первой, чтобы попробовать палладиевый катализ за эту реакцию, но ключ к их успеху был использованием лиганда (молекула, связывающая с металлом, чтобы стабилизировать его и ускорить реакцию), названный BrettPhos, который они ранее развили для других целей.Придумывание полезной реакции потребовало большого тестирования различных комбинаций палладия, лиганда, источника CF3, температуры и других факторов. «Все должно было совпасть», говорит Сенекэл.Во время реакции группа CF3 передается от силиконового носителя палладию, перемещая атом хлора.
Впоследствии, арилзамещенная-CF3 единица выпущена, и каталитический цикл начинается снова. Исследователи попробовали синтез множеством арилзамещенных составов и достигли выработок в пределах от 70 – 94 процентов trifluoromethylated продуктов.В его текущем состоянии процесс является слишком дорогим для производства использования.
Для изобретения лекарства, однако, это может понизить общую стоимость, потому что это упрощает весь процесс синтеза. «Для химии открытия цена на металл намного менее важна», говорит Кинзель.Все компоненты реакции коммерчески доступны, таким образом фармацевтическая продукция и другие компании немедленно будут в состоянии использовать этот метод.
«Эта универсальная новая методология непосредственно применима к разработке лекарственного средства», говорит Джон Шваб, директор программы в Национальном Институте Национального Института Здоровья Общих Медицинских наук, частично финансировавших исследование. «Это – потрясающий пример того, как американские потребители здравоохранения извлекают выгоду из их инвестиций в NIH и в основное, биомедицинское исследование».Примечания:«Катализируемый палладием Trifluoromethylation арилзамещенных хлоридов». Юн Чжин Чо, Тодд Д. Сенекэл, Том Кинзель, Ён Чжан, Дональд А. Уотсон, Стивен Л. Бухвальд.
Наука. 25 июня 2010.
Написанный Энн Трэфтон, офисом новостей MITИсточник: Массачусетский технологический институт