Образование кожи человека включает в себя каскад биохимических сигналов, которые недостаточно изучены. Однако они очень важны, поскольку их отказ может вызвать такие заболевания, как атопический дерматит и рак кожи, от которых страдает более 25% населения. Исследователи CNIO открыли новый механизм, который регулирует дифференциацию кератиноцитов, клеток, которые составляют большую часть эпидермиса кожи. Кроме того, они показывают, что этот механизм может быть задействован в раке кожи.
В частности, исследователи идентифицируют Fra-2, фактор транскрипции AP-1, как ключевой регулятор дифференцировки кератиноцитов: если Fra-2 не активирован, эпидермальная дифференцировка не срабатывает и кожа не формируется должным образом. Исследование опубликовано на этой неделе в журнале Genes & Разработка, представленная на титульной странице со Стефани Вурм в качестве первого автора; Исследование проводится под руководством Эрвина Вагнера, главы Программы биологии раковой клетки BBVA Foundation-CNIO.
Кератиноциты человека живут примерно один месяц, когда они проходят процесс созревания, возникающий из самого внутреннего слоя эпидермальных стволовых клеток, и перемещаются вверх к поверхности тела. Технически этот процесс называется дифференцировкой кератиноцитов. Как пишут авторы "в эпидермисе индукция дифференцировки кератиноцитов важна для достижения барьерной функции кожи, а также тканевого гомеостаза [стабильности]".
В последние годы был идентифицирован ряд биохимических процессов, участвующих в дифференцировке кератиноцитов. Сегодня мы знаем, что множество генов, локализованных в комплексе эпидермальной дифференцировки (EDC), необходимо для дифференцировки эпидермиса. Экспрессия этих генов регулируется скоординированным взаимодействием разнообразного набора белков, в том числе факторов транскрипции.
Опубликованная работа показывает, что Fra-2, один из этих факторов транскрипции, играет ключевую регуляторную роль. "С помощью конкретных моделей мышей мы демонстрируем, что экспрессия Fra-2 в кератиноцитах индуцирует экспрессию генов в EDC," авторы пишут.
Напротив, потеря Fra-2 в супрабазальных кератиноцитах была достаточной, чтобы вызвать дефекты кожного барьера из-за снижения экспрессии генов EDC. Авторы также обнаружили возможную связь с раком. У мышей, склонных к развитию доброкачественных опухолей кожи – папиллом – активация Fra-2 снижает количество опухолей кожи. Авторы демонстрируют, что Fra-2 вызывает преждевременную дифференцировку кератиноцитов.
Дополнительная новинка связана с регуляцией транскрипционной активности Fra-2. Работа показывает, что активация этого фактора транскрипции зависит от химических модификаций белка и взаимодействия с двумя важными ферментами, Ezh2 и ERK1 / 2. Этот способ активации не был известен, и теперь исследователи планируют изучить, участвует ли этот новый механизм также в других процессах.
"Мы описываем новое взаимодействие Fra-2 с Ezh2," говорит Стефани Вурм. "Используя подходы масс-спектрометрии, мы идентифицировали новую посттрансляционную модификацию Fra-2: при метилировании Ezh2 [метилирование – это химическая модификация, когда молекула получает метильную группу], Fra-2 остается неактивным в базальных клетках и когда он фосфорилируется. через ERK1 / 2 [добавление фосфатной группы] он становится активным."
Эти открытия открывают новые возможности для изучения "если этот переключатель является общим механизмом активации фактора транскрипции," продолжает Вурм. "Мы также хотим изучить, может ли ингибирование Ezh2 быть ценной терапевтической стратегией при кожных заболеваниях, связанных с дефектами дифференцировки кератиноцитов."