Раковые клетки и иммунные клетки имеют нечто общее: они оба любят сахар.
Сахар – важное питательное вещество. Все клетки используют сахар в качестве жизненно важного источника энергии и строительных блоков. Для иммунных клеток потребление сахара – это хорошо, поскольку это означает получение достаточного количества питательных веществ для роста и деления для более сильного иммунного ответа. Но раковые клетки используют сахар для более гнусных целей.
Итак, что происходит, когда опухолевые клетки и иммунные клетки борются за доступ к одному и тому же запасу сахара?? Это центральный вопрос, который исследователи Memorial Sloan Kettering Таха Мергуб, Джедд Волчок и Роберта Заппасоди исследуют в новом исследовании, опубликованном 15 февраля в журнале Nature.
Используя мышиные модели и данные пациентов-людей, исследователи обнаружили прямую взаимосвязь между количеством сахара, в частности глюкозы, которое потребляет опухоль, и эффективностью иммунотерапии: чем больше сахара потребляет опухоль, тем менее эффективна иммунотерапия.
Результаты показывают, что блокирование использования сахара раковыми клетками может склонить чашу весов в пользу иммунных клеток, особенно когда они активируются иммунотерапевтическими препаратами.
"Если мы уменьшим использование глюкозы опухолью, то мы высвободим больше ее для использования иммунными клетками, что положительно скажется на иммунном ответе," говорит доктор. Мергуб, который был одним из руководителей исследования.
"Мы думаем, что определили новое средство для улучшения иммунотерапии блокадой контрольных точек," добавляет доктор. Волчок. Ингибиторы иммунных контрольных точек ослабляют иммунные клетки и могут обеспечить длительную пользу людям, больным раком, но они работают не для всех. Новое исследование может дать возможность повысить их эффективность.
Доктор. Волчок, руководитель службы иммуноонкологии программы онкологии и патогенеза человека в MSK, также руководит Институтом иммунотерапии рака при MSK и одним из руководителей Центра иммунотерапии рака Людвига в MSK.
Борьба за ресурсы
Чтобы изучить взаимосвязь между использованием глюкозы опухолевыми клетками и реакцией на иммунотерапию, исследователи обратились к мышиной модели рака груди, которая обладает высоким гликолитическим действием, то есть для роста требуется много сахара. В первом наборе опухолей исследователи генетически разрушили ключевой фермент, необходимый клеткам для быстрого потребления глюкозы в процессе, называемом гликолизом. Во втором наборе фермент оставили в покое. Каждый набор опухолей выращивали на мышах, а затем мышей лечили ингибиторами контрольных точек, нацеленных на CTLA-4, перед операцией по удалению опухоли. Результаты: мыши, опухоли которых потребляли меньше сахара, выживали дольше и имели гораздо более низкий уровень метастазирования (при распространении рака), чем мыши с опухолями, которые потребляли больше глюкозы. Это указывает на улучшенный ответ на иммунотерапию у мышей, опухоли которых потребляли меньше глюкозы.
Более того, улучшенный иммунный ответ продемонстрировал память. Когда исследователи повторно имплантировали опухоли мышам, подвергшимся воздействию менее гликолитических опухолей, рост опухоли оставался подавленным. Напротив, мыши, подвергшиеся воздействию более гликолитических опухолей, не могли контролировать рост повторно имплантированных опухолей.
Команда также изучила человеческие данные. Когда они измерили использование глюкозы опухолями и сравнили это с количеством иммунных клеток, присутствующих в опухоли, они обнаружили, что эти два показателя имеют обратную корреляцию: чем выше использование глюкозы опухолями, тем меньше иммунных клеток присутствует.
Отпускание нескольких тормозов
Когда дело доходит до блокады иммунных контрольных точек, критически важны два типа Т-клеток – эффекторные Т-клетки и регуляторные Т-клетки (Treg). Эффекторные Т-клетки – это те, которые на самом деле атакуют раковые клетки и убивают их, тогда как Treg служат своего рода тормозом для эффекторных Т-клеток.
Оказывается, глюкоза по-разному влияет на эти два типа Т-клеток. Более доступная глюкоза повышает убивающую способность эффекторных Т-клеток. С Tregs больше глюкозы означает, что они теряют способность тормозить. Это означает, что высвобождение глюкозы для использования иммунными клетками вдвойне полезно для повышения эффективности иммунотерапевтических препаратов.
"Было удивительно и захватывающе видеть, что блокада CTLA-4 побуждает Tregs использовать глюкозу и что это, в свою очередь, снижает активность этих клеток по подавлению," говорит доктор. Заппасоди, бывший научный сотрудник Института Паркера в лаборатории Мергуб-Волчок, а теперь преподаватель в Weill Cornell Medicine.
"Подразумевается, что для опухолей, которые являются высоко гликолитическими и не реагируют на блокаду иммунных контрольных точек, одним из способов преодоления этой устойчивости является нацеливание на гликолиз опухоли с помощью лекарств," Доктор. Мергуб добавляет.
Возможность использования сахара для усиления иммунного ответа зависит от способности предпочтительно ограничивать использование глюкозы опухолями – и вот тут-то все усложняется. Существующие лекарства, которые блокируют использование сахара раковыми клетками, также будут блокировать использование сахара иммунными клетками, что нарушит их цель. Что необходимо, так это лекарства, которые могут предотвратить использование глюкозы опухолевыми клетками, позволяя иммунным клеткам использовать ее свободно. У команды есть несколько потенциальных клиентов, и они сейчас их исследуют.