Когда сердце начинает отказывать, организм делает все, что в его силах, чтобы исправить ситуацию. Но иногда эти компенсирующие механизмы в конечном итоге приносят больше вреда, чем пользы. Так обстоит дело с гормоном надпочечников альдостероном, который стимулирует сердце работать сильнее, вызывая большее повреждение сердечной мышцы. Но теперь исследователи из Медицинской школы Льюиса Каца при Университете Темпл (LKSOM) как никогда близки к тому, чтобы затормозить этот процесс. С их недавним открытием неожиданного механизма, с помощью которого сигнальные молекулы, известные как G-протеин-связанные рецепторные киназы (GRK), опосредуют вызванное альдостероном повреждение сердца, они открыли путь к важному терапевтическому прогрессу.
"Оказывается, две киназы, GRK2 и GRK5, вносят свой вклад в патологию сердечной недостаточности, вызывая специфические изменения в миоцитах (клетках сердца) ниже минералокортикоидных рецепторов, связывающих альдостерон," объяснил доктор. Уолтер Дж. Кох, доктор философии, заведующий кафедрой сердечно-сосудистой медицины Уильяма Викоффа Смита, профессор и заведующий кафедрой фармакологии, директор Центра трансляционной медицины при ЛКСОМ и старший исследователь нового исследования. Отчет, опубликованный 2 марта в журнале Nature Communications, впервые проливает свет на уникальное взаимодействие.
"Когда альдостерон связывается со своим рецептором, GRK2 перемещается в митохондрии, где он стимулирует пути, способствующие смерти, а GRK5 перемещается в ядро клетки, где активирует пути, которые вызывают рост сердечных клеток, делая их менее эффективными," Доктор. Кох сказал.
Полученные данные были неожиданными, поскольку GRK в сердце обычно регулируют клеточные сигнальные пути на основе взаимодействий с рецепторами, связанными с G-белком (GPCR), которые структурно и функционально отличаются от рецепторов минералокортикоидов. Способность GRK2 и GRK5 работать в этом так называемом неканоническом или не-GPCR режиме добавляет к растущему количеству доказательств того, что GRK делают гораздо больше, чем просто регулируют GPCR.
Идея исследовать взаимосвязь между сердечной недостаточностью, ГРК и гиперальдостеронизмом (перепроизводство альдостерона) возникла у Алессандро Каннаво, доктора философии, научного сотрудника Центра трансляционной медицины при LKSOM и первого автора новой статьи. "Некоторые из сердечных эффектов альдостерона являются результатом взаимодействия между рецепторами минералокортикоидов и рецептором ангиотензина II типа-1 (AT1R), GPCR, участвующим в сердечной недостаточности," Доктор. Каннаво объяснил. "Это привело нас к рассмотрению GRK2 и GRK5, которые регулируют AT1R. Обе киназы также встречаются в сердце и связаны с сердечной недостаточностью."
Когда доктор. Каннаво и его коллеги лечили клетки сердца in vitro альдостероном и, изучив его влияние на различные рецепторы, обнаружили прямую корреляцию между AT1R и альдостероном. Однако события после активации AT1R не соответствовали традиционным механизмам GPCR. Фактически, последующие эксперименты in vitro выявили механизм, не связанный с GPCR, в соответствии с которым GRK2 и GRK5 непосредственно участвуют в запуске путей, ведущих к повреждению сердца через активацию минералокортикоидных рецепторов.
Патологическое значение этого механизма было подтверждено в исследованиях in vivo, в которых мыши, получавшие высокие дозы альдостерона, демонстрировали повышенные уровни GRK2 и GRK5, при этом транслокация киназы в митохондрии и ядро клетки отрицательно влияла на сердечную функцию. Эксперименты на нокаутированных мышах, получавших альдостерон, показали, что потеря GRK2 значительно снижает гибель клеток по митохондриальным путям, защищая мышей от вызванного альдостероном повреждения сердца. Утрата GRK5 также была защитной, хотя и в меньшей степени.
Доктор. Команда Коха дополнительно проанализировала лимфоциты пациентов с сердечной недостаточностью, чтобы подтвердить клиническое значение GRK2 и GRK5 в контексте гиперальдостеронизма. Пациенты, принимавшие спиронолактон, ингибитор альдостерона, имели более низкие уровни GRK2 в лимфоцитах по сравнению с пациентами, которые не принимали препарат. Предыдущие исследования показали, что у людей уровни GRK в лимфоцитах коррелируют с уровнями GRK в сердце.
По словам доктора. Коха, полученные данные закладывают основу для продвижения клинически значимых моделей на животных и укрепляют аргументы в пользу разработки новых ингибиторов GRK2 и GRK5. "Обе киназы участвуют в дополнительных путях, влияющих на прогрессирование сердечной недостаточности," он объяснил. "Может оказаться, что один препарат, возможно, ингибитор GRK2, заменит три препарата, которые в настоящее время используются для лечения сердечной недостаточности. Доказательства этого могут появиться в будущих исследованиях."