Бен Стэнджер, доктор медицинских наук, доцент кафедры гастроэнтерологии Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета, и Эндрю Рим, доктор медицины, научный сотрудник лаборатории Штангера по гастроэнтерологии, обнаружили, что раковые клетки поджелудочной железы на животной модели начинают распространяться до того, как будет обнаружена клинически очевидная опухолевая ткань. Более того, они показали, что воспаление ускоряет прогрессирование рака отчасти за счет клеточной трансформации, которая приводит к попаданию раковых клеток в кровоток. На этой неделе они сообщают о своих выводах в Cell.
Метастазы трудно изучать, потому что они связаны с серией непредсказуемых событий. Чтобы зафиксировать эти события, команда разработала чувствительный метод метки и отслеживания эпителиальных клеток поджелудочной железы на мышиной модели рака поджелудочной железы. Меченые клетки вторглись и вошли в кровоток неожиданно рано, прежде чем явное злокачественное новообразование можно было обнаружить с помощью тщательного анализа слайдов ткани.
По словам Штангера, рак поджелудочной железы является одним из самых смертоносных видов рака, при этом не существует реальных методов лечения, и на момент постановки диагноза до трех четвертей пациентов имеют метастатическое заболевание. Мало что известно о том, как распространяются раковые клетки поджелудочной железы, "К этому приводят редкие события, которые трудно уловить тканями. Небольшое количество клеток отламывает опухоли и перемещается, но как их найти??"
Эти блуждающие клетки связаны с феноменом, называемым эпителиально-мезенхимальным переходом (EMT). Это изменение подвижности клеток – важный процесс во время развития эмбрионов. Но когда переход аномально реактивируется у взрослых, это может иметь тяжелые физиологические последствия, приводя к метастазированию рака, а также к другим болезненным процессам. Эпителиальные клетки образуют покрытие или подкладку на поверхности тела и представляют собой тип клеток, из которых возникает большинство солидных опухолей. Однако, когда молекулярный переключатель выключен или отсутствует, эпителиальные клетки приобретают характеристики другого типа клеток, называемых мезенхимальными клетками, и приобретают способность мигрировать и удаляться от первичного очага опухоли.
Используя мышиную модель рака поджелудочной железы, разработанную в Пенсильвании в 2005 году, команда выявила мутации в онкогене и белке-супрессоре опухоли, K-ras и p53 соответственно, в поджелудочной железе. Зеленый маркер также индуцировался в еще формирующейся поджелудочной железе эмбриона. Примерно через один-два месяца у молодых мышей развились предзлокачественные поражения, а примерно через четыре-пять месяцев полномасштабный рак поджелудочной железы.
За это время эпителиальные клетки поджелудочной железы мыши потеряли свои эпителиальные характеристики и стали больше похожи на мезенхимальные клетки, сливаясь и попадая в кровоток. Истинные эпителиальные клетки липкие, удерживая подкладки плотно связанными, но эти эпителиальные клетки-самозванцы изменили идентичность, став менее липкими.
С помощью зеленого окрашивания исследователи смогли обнаружить переход от эпителиальной клетки к мезенхимальной клетке на предметном стекле ткани, показывая множество зеленых клеток, которые подверглись ЭМП. "Теперь мы можем увидеть то, что раньше было невидимым ?? клетки поджелудочной железы, которые замаскировались," говорит Стангер.
Что в первую очередь подстегивает ЕМТ? Команда предположила, что это воспаление, поэтому они заблокировали воспаление иммунодепрессантом, и примерно через восемь-десять недель зеленые клетки, подвергшиеся ЭМП, исчезли. И наоборот, когда они вызывали воспаление, связанное с панкреатитом, зеленые клетки ЕМТ увеличивались.
Пытаясь связать эти результаты с метастазами, они искали зеленые клетки EMT за пределами поджелудочной железы и обнаружили их в крови и различных тканях, таких как печень, в возрасте восьми-десяти недель, задолго до того, как патологоанатом распознал бы это как рак.
"Эти результаты позволяют по-новому взглянуть на самые ранние события клеточной инвазии и позволяют предположить, что воспаление усиливает прогрессирование рака, предоставляя клеткам улучшенный доступ к кровотоку," говорит Стангер.
Команда планирует использовать методологию, использованную в этом исследовании, для улучшения обнаружения распространяющихся клеток у пациентов-людей на ранней стадии, когда терапия может иметь большее влияние.
И разработка мышиной модели рака поджелудочной железы, и Dr. Текущая работа Штангера частично финансировалась за счет исследовательских грантов от Pancreatic Cancer Action Network. "Нас очень воодушевляет доктор. Последние результаты Stanger," сказала Линн Матрисиан, доктор философии, вице-президент по научным и медицинским вопросам Сети действий по борьбе с раком поджелудочной железы. "Более глубокое понимание биологии заболевания и, в частности, метастазов приблизит нас к нашей цели – удвоить выживаемость при раке поджелудочной железы к 2020 году."