Перспектива сочетания геномно-направленной терапии с лекарствами, которые освобождают иммунную систему для борьбы с раком, предполагает "наконец-то мы готовы предоставить лечение онкологическим больным," Исследователи из онкологического центра им. М. Д. Андерсона Техасского университета отмечают в обзоре журнала Cell от 9 апреля.
"Для поддержки этой цели и ускорения этих усилий могут потребоваться изменения в направлениях поддержки исследований и финансирования," соавторы Padmanee Sharma, M.D., Ph.D., профессор мочеполовой медицинской онкологии и иммунологии, и Джим Эллисон, доктор философии.D., кафедры иммунологии, говорится в обзоре.
Обзор под названием "Таргетинг на иммунные контрольные точки в терапии рака: к сочетанию стратегий с лечебным потенциалом," охватывает сильные и слабые стороны двух форм терапии и отмечает, как их сочетание может быть особенно эффективным.
В то время как отдельные исследователи и фармацевтические компании изучают и разрабатывают оба типа лекарств, необходима серьезная инициатива, чтобы понять, как оба типа лекарств могут лучше всего работать вместе, отмечают Шарма и Эллисон.
"Без крупной инициативы будет труднее добиться прогресса, потому что группы, сосредоточенные на геномно-направленной терапии, и исследователи блокады контрольно-пропускных пунктов в основном останутся в своих собственных лагерях," Шарма сказал.
Таргетная терапия: частые, но непродолжительные реакции
Молекулярные механизмы, участвующие в развитии рака, были обнаружены в ходе обширных исследований за последние 30 лет, кульминацией которых стало создание Атласа генома рака, проекта Национального института здравоохранения, в ходе которого были выявлены и охарактеризованы многие генетические мутации, вызывающие рак.
В обзоре отмечается, что препараты, воздействующие на конкретный геномный дефект, вызывающий рак у пациента, вызывают хорошие первоначальные реакции у большинства пациентов. Например, препараты, нацеленные на конкретную мутацию гена BRAF, обычно обнаруживаемую при меланоме, уменьшают опухоли примерно у половины пациентов с мутацией.
Тем не менее, устойчивость почти всегда развивается, потому что опухоли содержат несколько геномных дефектов, способных вызвать болезнь, после того, как целевое лекарство сбивает один драйвер. Ингибиторы BRAF увеличили медианную выживаемость в клинических испытаниях примерно на семь месяцев.
Блокада контрольно-пропускных пунктов: меньше, но сильнее результатов
Эллисон впервые применил блокаду иммунных контрольных точек, подход, который лечит иммунную систему, а не опухоль напрямую, путем блокирования молекул на Т-клетках, которые отключают эти атакующие клетки, защищая опухоли от иммунного ответа.
Первый такой препарат, названный ипилимумаб (Ервой), разработанный на основе фундаментальных научных исследований Эллисон, показал гораздо более низкие показатели ответа на запущенную меланому, чем те, которые были получены с помощью таргетных лекарств, но долгосрочное наблюдение показало, что 22 процента пациентов, получавших Ервой пережил не менее четырех лет, беспрецедентные результаты для болезни. Важно отметить, что те, кто выжил три года, дожили до 10 лет и более.
Лекарства, которые поражают другие иммунные контрольные точки, были разработаны после Ервоя и показывают схожую скорость ответа при различных формах рака.
Иммунитет – ключ к долгосрочным ответам
Зная, что иммунная система способна распознавать отличительные особенности раковых клеток и запускать Т-клеточную атаку против этих опухолевых антигенов, и что блокада контрольной точки устраняет препятствие для этой атаки, логично, что эти препараты должны работать против многих типов опухолей. Но влияние зависит от рака.
"Нам нужно понять, почему некоторые пациенты не реагируют на иммунотерапию," Эллисон сказал. Но в других случаях реакция драматична, о чем свидетельствует долгосрочное выживание этих пациентов с меланомой.
По словам Эллисон, иммунная система настроена на решение проблемы геномного разнообразия опухолей.
"Т-клетки специфичны; они распознают и атакуют опухолеспецифические антигены вплоть до пептидного уровня. Они навсегда запоминают эти целевые антигены, чтобы предотвратить рецидив," Эллисон сказал. "И, наконец, Т-клеточный ответ адаптируется, генерируя пользовательские Т-клетки для соответствия множеству мишеней, обнаруженных в геномном разнообразии опухоли или генерируемых новыми мутациями."
Как комбинации могут работать
Шарма отмечает, что существует школа мысли, согласно которой сочетание нескольких геномно-целевых методов лечения может оказаться эффективным. Тем не менее, данные свидетельствуют о том, что геномное разнообразие опухоли все еще может побеждать такие комбинации, и что в онкологии аксиоматично, что количество и интенсивность побочных эффектов увеличивается по мере того, как к лечению добавляется больше лекарств.
Таргетная терапия может действовать как эффективные противораковые вакцины, убивая опухолевые клетки и высвобождая новые целевые антигены для Т-клеток, чтобы идентифицировать их и связываться с опухолями. И они могут различаться по своей способности усиливать или подавлять иммунный ответ, потому что сейчас мало что известно о том, как целевые агенты влияют на иммунную систему, сказал Шарма.
Первые попытки объединить подходы дали интересные результаты. Одно испытание фазы I препарата, блокирующего иммунные контрольные точки, в сочетании с двумя установленными таргетными методами лечения дало 40-50% ответов среди пациентов с метастатическим раком почки. Последующее наблюдение было недостаточно продолжительным, чтобы определить устойчивость реакции или влияние на выживаемость.
Два клинических испытания, в которых Yervoy сочетается с двумя различными ингибиторами BRAF при меланоме, иллюстрируют потенциальные проблемы для комбинированной терапии. В одном случае токсичность для печени привела к закрытию испытания, в то время как другая комбинация оказалась хорошо переносимой по мере продолжения испытания.
"Это подчеркивает необходимость оценки различий в лекарствах, дозах и графике дозирования по мере разработки комбинированных методов лечения," Шарма сказал.
В то время как препараты для блокирования контрольных точек в настоящее время сосредоточены на блокировании двух механизмов контрольных точек, в ходе исследований были выявлены другие, а также молекулы, которые стимулируют иммунный ответ. Они обеспечивают новые цели для иммунотерапии. Перед лицом множества возможных комбинаций лекарств более эффективные доклинические исследования могут сделать выбор таких комбинаций для клинических испытаний более точным.
Два исследователя обращаются к этим вопросам в рамках своей руководящей роли платформы иммунотерапии для программы MD Anderson Moon Shots. Программа разработана для ускорения преобразования научных открытий в клинические достижения, которые значительно сокращают смертность от рака.
Расширенная поддержка иммунотерапии
Шарма и Эллисон в заключение отмечают, что федеральное финансирование исследований рака было увеличено "в подавляющем большинстве случаев направлен на геномно-направленную терапию." В то время как ранние исследования Эллисон, которые привели к Ерву, финансировались Национальным институтом рака, "с тех пор не было никаких серьезных инициатив по ускорению прогресса в этой области."
Они предлагают выделить больше ресурсов на исследования, направленные на терапию иммунных контрольных точек и комбинированную терапию таргетной / иммунотерапевтической терапией "лечебный потенциал."
Они приходят к выводу: "На данном этапе не будет преувеличением сказать, что увеличение финансирования комбинированной терапии будет ключом к разработке новых, безопасных методов лечения, которые могут оказаться излечивающими для многих пациентов со многими типами рака."