Комбинация нового ингибитора протеина CK2 (казеинкиназы 2) и ингибитора иммунных контрольных точек обладает значительно большей противоопухолевой активностью, чем любой из ингибиторов по отдельности, согласно исследованию Института Вистар, опубликованному в Интернете в журнале Cancer Research.
Ингибиторы иммунных контрольных точек были одобрены для лечения нескольких типов рака, в том числе некоторых типов рака легких и рака толстой кишки, но не все пациенты, получающие эти иммунотерапевтические препараты, получают от них пользу. Лучшее понимание молекулярных причин, по которым некоторые пациенты не реагируют на ингибиторы иммунных контрольных точек, может определить новые терапевтические цели для комбинированного лечения, которые могут улучшить клинические результаты.
"Популяция иммунных клеток, называемых миелоидными супрессорными клетками (MDSC), причастна к устойчивости опухоли к различным типам лечения рака, включая ингибиторы иммунных контрольных точек," сказал ведущий научный сотрудник Дмитрий I. Габрилович М.D., Ph.D., Кристофер М. Дэвис профессор и руководитель программы иммунологии, микросреды & Программа метастазирования в Wistar. "Ранее мы показали, что накопление наиболее распространенного типа MDSC, полиморфноядерных MDSC (PMN-MDSC), вызвано подавлением передачи сигналов Notch, частично в результате активности CK2."
Основываясь на этих предыдущих результатах, Габрилович и его сотрудники решили изучить, может ли сочетание ингибиторов CK2 с ингибиторами иммунных контрольных точек улучшить иммунные ответы на мышиных моделях рака, и определить, какие механизмы действия привели к полученным результатам.
"Наши новые данные предполагают, что использование ингибитора CK2 для манипулирования микросредой опухоли может повысить чувствительность пациентов к действию ингибитора иммунных контрольных точек и, таким образом, улучшить клинические результаты, хотя это необходимо проверить в клинических испытаниях," сказала Аюми Хашимото, научный сотрудник лаборатории Габриловича и первый автор статьи.
Исследователи обнаружили, что комбинация ингибитора CK2 BMS-595 и ингибитора иммунных контрольных точек анти-CTLA-4-mIgG2a обладала противоопухолевой активностью в трех различных моделях рака на мышах: рак легких, рак толстой кишки и модель лимфомы. Более 60 процентов мышей, получавших комбинированное лечение, полностью устранили опухоль, в то время как ни одна из мышей, получавших только один агент, полностью не устранила опухоль.
Был проанализирован механизм действия BMS-595, и углубленные исследования показали, что двумя из основных типов иммунных клеток, на которые влияет ингибитор CK2 у мышей с опухолями, были PMN-MDSC и другой тип миелоидных клеток, называемый опухолевыми клетками. ассоциированные макрофаги (ТАМ). Частота PMN-MDSC существенно не изменилась в опухолях, но была существенно снижена в селезенке, органе, который является частью иммунной системы. ТАМ были уменьшены в опухоли.
"Наше исследование показывает, что ингибирование CK2 блокирует дифференцировку PMN-MDSC и TAM, что означает, что оно блокирует образование этих клеток из их предшественников. Это привело к снижению иммуносупрессивных PMN-MDSC и опухолевых ТАМ и, таким образом, к существенному увеличению противоопухолевой активности блокады иммунных контрольных точек," добавил Габрилович.