Клеточная пробка, по-видимому, влияет на нейроны при большинстве форм БАС (боковой амиотрофический склероз), как показали исследователи из Медицинской школы Университета Эмори и клиники Мэйо в Джексонвилле.
Результаты планируется опубликовать в журнале Nature Neuroscience.
Исследования БАС уже выявили проблемы ядерного транспорта в наиболее распространенной наследственной форме нейродегенеративного заболевания, вызванной мутациями в гене C9orf72. Лишь небольшая часть случаев БАС может быть связана с наследственными мутациями; большинство из них носят спорадический характер и, как считается, происходят из-за сочетания генетических факторов и факторов окружающей среды. Полученные данные свидетельствуют о том, что лекарственная стратегия, направленная на уменьшение дорожных пробок, может быть распространена на спорадические и, по крайней мере, некоторые семейные типы БАС.
Проект начался с исследования белка под названием TDP-43, "плохой актер" как при БАС, так и при ЛТД (лобно-височная деменция), – говорит старший автор Уилфрид Россолл, доктор философии, ранее работавший в Эмори, а теперь доцент кафедры неврологии в клинике Мэйо в Джексонвилле.
ТДП-43 считался "потерпевший" транспортных дефектов в форме БАС C9orf72, Россолл говорит. TDP-43 обычно находится в ядре. В нейронах, пораженных БАС, усеченные формы TDP-43 собираются в скопления, которые обнаруживаются в цитоплазме.
"Мы показываем, что TDP-43 также является «виновником», поскольку он может сам по себе вызывать дефекты транспорта в большинстве случаев БАС и потенциально других нейродегенеративных заболеваний с патологией TDP-43, таких как лобно-височная деменция," он говорит.
Россолл и его команда хотели выяснить, как агрегаты TDP-43 наносят урон нейронам. Однако эти агрегаты трудно анализировать, поскольку они нерастворимы. Ученые использовали технику, похожую на то, как банки пытаются помешать грабителям, загружая готовые взорваться пакеты с краской в стопки наличных.
И Чжан, студент по обмену в Emory из Китая, привил фермент к TDP-43, который прикрепляет метку ко всему, что находится поблизости в живых клетках. Работая с Ником Сейфридом, доктором философии, доцентом кафедры биохимии и неврологии и директором Emory Integrated Proteomics Core, Чжан смог выделить и идентифицировать меченые белки.
В нейронах, в которых фрагмент TDP-43 агрегировал и вызывал заболевание, фермент пометил несколько привратных белков, компонентов ядерной поры, которые имеют решающее значение для движения трафика в ядро и из него. Когда TDP-43 слипается, то же самое происходит и с белками ядерных пор.
Чинг-Чи (Ян) Чоу, доктор философии, бывший аспирант Эмори, а ныне постдоктор Стэнфордского университета, является ведущим автором этого исследования. Он обнаружил, что слипание изменяет форму ядерной мембраны и ядерных пор и, таким образом, нарушает импорт белков в ядро и экспорт РНК из него. Команда Эмори / Мэйо обнаружила изменения ядерной структуры в клетках кожи, полученных от пациентов с БАС Чадом Хейлсом, доктором медицины, доцентом неврологии – как формы C9orf72, так и другие. Они увидели аналогичные проблемы в нейронах, созданных стволовыми клетками, индуцированными пациентами..
В посмертной ткани мозга пациентов с БАС исследователи также могли увидеть скопления белков ядерных пор. Примечательно, что они были видны в спорадических случаях БАС, а также в случаях, вызванных мутациями в C9orf72 или TDP-43. Это исследование проводилось с Джонатаном Глассом, доктором медицины, профессором неврологии и директором Центра БАС Эмори.
"Патология TDP43 наблюдается примерно в 98 процентах случаев БАС и примерно в 50 процентах случаев ЛВД, и наша работа поддерживает ныне принятый вывод о том, что аномалии нуклеопор не ограничиваются мутациями расширения C9orf72," Стекло говорит. "Подтверждение данных in vitro о ткани головного мозга человека было очень важно, что сделало выводы гораздо более актуальными."
Он добавляет, что по-прежнему существует вопрос о курице или яйце, связанный с агрегацией TDP-43 и аномалиями ядерных пор.
Принуждение культивируемых нейронов к образованию склонных к агрегации фрагментов TDP-43 токсично. Но команда Эмори / Мэйо показала, что лекарство, ограничивающее некоторые маршруты ядерного транспорта, может ослабить токсические эффекты в культуре. Препарат под названием KPT-335 или вердинексор, производимый Karyopharm Therapeutics, подавляет ядерный экспорт. По словам Россолла, KPT-335 может компенсировать нарушенный импорт белка, а также может предотвратить накопление слишком большого количества TDP-43 за пределами ядра. Препараты, аналогичные KPT-335, показали положительные эффекты на животных моделях формы БАС C9orf72, и этот класс препаратов направляется для клинических исследований.