Лобно-височная долевая дегенерация (FTLD) является одной из наиболее частых причин раннего деменции и может привести к изменениям личности, нарушению речи и двигательной дисфункции. Хотя большинство случаев возникают спорадически, несколько унаследованных форм ЛВП связаны с генетическими мутациями, которые могут дать ключ к разгадке причин заболевания и потенциальных подходов к лечению. В исследовании, опубликованном в Nature Communications, исследователи обнаружили несколько ключевых событий, которые происходят в общей форме семейной ЛВП, связанной с мутациями в гене PGRN.
FTLD – это нейродегенеративное заболевание, частично вызванное накоплением белковых агрегатов в нейронах. Различные формы FTLD, включая две основные наследственные формы заболевания, FTLD-tau и FTLD-TDP, связаны с накоплением разных белков. Отличительной чертой FTLD-тау является накопленный белок тау, хорошо известный при неврологических расстройствах, таких как болезнь Альцгеймера. Отличительной чертой FTLD-TDP (форма, связанная с дефектным PGRN) является накопление TDP43, роль которого в заболевании плохо изучена.
"Одна из причин, по которой о FTLD-TDP известно меньше, заключается в том, что современные модели заболевания у мышей не совсем точно имитируют способ мутации PGRN у пациентов," ведущий автор Киота Фудзита из Токийского медицинского и стоматологического университета (TMDU) объясняет. "Мы разработали новую модель, введя мутацию в ген PGRN, связанный с FTLD-TDP. В отличие от более ранних моделей, мыши в нашем исследовании демонстрируют поведенческие и когнитивные симптомы, которые очень точно отражают патологию заболевания, наблюдаемую у людей."
Используя эту модель, исследователи решили понять, что отличает мышей с мутантом PGRN от их здоровых собратьев. Они сосредоточили свои поиски на фосфорилировании, процессе, который обычно участвует в передаче сигналов клеток, но часто участвует в нейродегенеративных заболеваниях. Фосфорилированные белки обладают дополнительным химическим зарядом, который может изменять их поведение. Считается, что у пациентов с FTLD-тау, а также с болезнью Альцгеймера, фосфорилирование тау способствует его накоплению в нейронах.
Исследовательская группа провела всесторонний поиск белков, которые фосфорилируются при мутации PGRN. Примечательно, что они обнаружили, что тау фосфорилируется и специфически локализуется в синапсах у мутантных мышей. Это было неожиданным открытием, учитывая, что тау-белок не накапливается и не участвует в форме TDP заболевания (FTLD-TDP). Тем не менее, они обнаружили, что фосфорилированный тау вызывает потерю синапсов и может нарушить связь между нейронами. Токсичный тау-белок наблюдался у мышей уже через 4 недели, в то время как TDP43 не проявлялся до 24 недель, что позволяет предположить, что тау-белок может играть более важную роль на ранней стадии заболевания.
"Наше исследование показывает, что фосфорилирование тау (но не агрегация тау) играет центральную роль в патологии обеих форм ЛВП, а также болезни Альцгеймера," автор-корреспондент Хитоши Окадзава заключает. "В случае FTLD-TDP, фосфорилированный тау-белок, по-видимому, вызывает ранние изменения синапсов задолго до появления агрегатов белка TDP43. Терапевтические последствия исследования очевидны, поскольку результаты показывают, что нацеливание на фосфорилирование тау может быть эффективным способом лечения заболевания на самых ранних стадиях."
В ходе исследования команда обнаружила ряд молекулярных событий, которые заставляют мутировавший PGRN приводить к фосфорилированию тау-белка. Теперь, когда многие ключевые игроки определены, команда надеется, что в будущем усилия можно будет сосредоточить на возможных стратегиях лечения этой формы болезни.
"Путь тау-белка является очень многообещающей мишенью для лечения семейной ЛВП, связанной с мутациями PGRN," Окадзава добавляет. "Мы очень рады увидеть, как наши результаты в конечном итоге приведут к клиническому улучшению для этих пациентов."