Исследователи из Университета Иллинойса разработали небольшую молекулу, которая блокирует аберрантный путь, связанный с миотонической дистрофией 1 типа, наиболее распространенной формой мышечной дистрофии.
Новое соединение, которое вскоре будет протестировано на клетках, прочно связывается со своей мишенью, аномально удлиненной РНК, которая захватывает часть нормального клеточного аппарата и вызывает симптомы болезни. Недавно разработанное соединение является первым, демонстрирующим высокую селективность связывания мишени, не нарушая при этом другие важные функции РНК. Исследование появится на этой неделе в Трудах Национальной академии наук.
Миотоническая дистрофия 1 типа, заболевание, вызванное дегенерацией мышц, которое до сих пор неизлечимо, поражает примерно одного из 8000 человек во всем мире. Некоторые случаи протекают в легкой форме, но другие приводят к изнурительной потере мышечного контроля, снижению функции органов и другим потенциально опасным явлениям
опасные для жизни состояния.
Ученые недавно определили первичного возбудителя заболевания, мутантную версию гена, называемого DMPK, который содержит чрезмерное количество тринуклеотидных повторов. Нуклеотиды – это химические буквы, обозначающие последовательность гена, а нормальная версия гена DMPK включает от пяти до 34 повторов цитозин-тимин-гуанина (CTG). Мутантная версия гена включает от 50 до 10000 повторов CTG.
"Чем дольше повторение, тем хуже болезнь и раньше болезнь," сказал U. я. профессор химии и заведующий кафедрой Стивен Циммерман, который вместе со своим коллегой, профессором химии Энн Барангер руководил исследованием.
Когда мутантный DMPK транскрибируется в РНК, что является первым шагом на пути к созданию белка, эти (теперь CUG) повторы связываются с клеточным белком MBNL, который обычно сплайсирует другие транскрипты РНК. Связанный MBNL не может функционировать должным образом, вызывая каскад негативных эффектов в клетке. Неправильно сплайсированные РНК приводят к неправильно сформированным белкам.
Было показано, что предотвращение связывания белка MBNL с повторами CUG облегчает симптомы заболевания.
"РНК – основная мишень" для дизайна лекарств, сказал Циммерман. "Совершенно очевидно, что если мы сможем связать РНК и вытеснить белок, это, скорее всего, облегчит симптомы."
По словам Баранжера, повторы CUG в аберрантной РНК являются идеальной мишенью для разработки лекарств, поскольку они не встречаются ни в одной другой известной молекуле РНК.
"У них нет нормальной функции, поэтому их можно привязать к этим повторам," она сказала. "Вы определенно не хотите нацеливаться на белок, потому что хотите, чтобы он выполнял свои обычные функции."
В ходе фундаментальных исследований соединений, которые связываются с ДНК или РНК, исследователи разработали молекулу, которая будет избирательно связываться с несовпадениями T-T или U-U в ДНК или РНК соответственно. (Несоответствия возникают, когда два нуклеотида в двухцепочечной молекуле неправильно спарены, как это происходит в повторах CTG в мутантной ДНК и повторах CUG в РНК.) Их соединение, которое они называют лигандом 1, связывается с областью избыточного количества повторов как в РНК, так и в ДНК из аберрантного гена DMPK. Что еще более важно, лиганд 1 предотвращает связывание белка MBNL с РНК.
Дальнейшие испытания показали, что новое соединение имеет значительно более низкое сродство к другим несовпадающим ДНК или РНК. Лаборатория Барангера также проверила соединение на других нормальных комплексах белок-РНК и обнаружила, что оно не нарушает эти взаимодействия.
По словам Циммермана, это последнее открытие было очень важным.
"Опасность в том, что если вы создадите что-то, что связывается с РНК или ДНК, оно будет связываться со всеми этими другими молекулами и разрушать эти комплексы, поэтому вы решаете одну проблему, но вызываете все остальные. Наша молекула этого не делает."
Источник: Иллинойсский университет в Урбана-Шампейн (новости: в Интернете)