Боковой амиотрофический склероз, известный как БАС или, более широко, болезнь Лу Герига, представляет собой печально известное нейродегенеративное состояние, характеризующееся прогрессирующим ухудшением нейронов головного и спинного мозга, что приводит к постепенной, но катастрофической потере мышечного контроля и, в конечном итоге, к смерти.
В новой статье, опубликованной в феврале. 27 предварительное онлайн-издание журнала Nature Neuroscience, группа ученых из Калифорнийского университета, Медицинской школы Сан-Диего и их коллеги описывают глубокую и всеобъемлющую роль ключевого белка в патологии БАС, называемого TDP-43.
Работой руководил Дон В. Кливленд, доктор философии, профессор и заведующий кафедрой клеточной и молекулярной медицины UCSD и руководитель лаборатории клеточной биологии Института исследований рака Людвига и Джин Йео, доктор философии, доцент кафедры клеточной и молекулярной медицины.
В нормальных клетках TDP-43 находится в ядре, где он помогает поддерживать надлежащий уровень рибонуклеиновой кислоты (РНК), промежуточных молекул, которые транслируют генетическую информацию из ДНК в белки. строительные блоки клеток.
Однако у большинства пациентов с БАС TDP-43 накапливается в цитоплазме клетки ?? жидкость, которая отделяет ядро от внешней мембраны и, таким образом, исключается из ядра, что мешает ему выполнять свои обычные обязанности.
Используя модель мыши, исследователи сделали три новых важных вывода:
Во-первых, используя комплексную стратегию картирования связывания РНК по всему геному, они обнаружили, что более одной трети генов в мозге мыши являются прямыми мишенями для TDP-43. Другими словами, на роли и функции этих генов влияет присутствие ?? или отсутствие ?? нормального ТДП-43.
Во-вторых, наиболее затронутые гены имели многочисленные сайты связывания TDP-43 на очень длинных интронах. Интроны – это некодирующие части гена, которые не используются для производства белков. Обычно интроны удаляются (сплайсируются) во время развития зрелой матричной РНК. Однако интроны содержат сайты связывания для РНК-связывающих белков, таких как TDP-43, для регулирования процесса сплайсинга.
"Это важное открытие, поскольку гены, экспрессируемые в центральной нервной системе, имеют гораздо более длинные интроны, чем гены, экспрессируемые в любых других тканях," сказал Йео. "Это может объяснить нейрональную избирательность болезни и то, что другие типы клеток не затрагиваются."
В-третьих, TDP-43 влияет на альтернативный сплайсинг многих генов. Фактически, это влияет на альтернативный сплайсинг собственного сообщения РНК. Сказал Йео: "Эта ауторегуляция контролирует уровень белка TDP-43. Утеря TDP-43 снимает эту проверку; вырабатывается больше TDP-43 и больше вероятность его накопления в цитоплазме."
Глубокое и обширное влияние дезагрегированного TDP-43 и одновременная потеря нормального TDP-43, по-видимому, выходят за рамки БАС. Белок является центральным компонентом патогенеза постоянно растущего списка нейродегенеративных состояний. Например, накопление аномального TDP-43 в цитоплазме нейронов было зарегистрировано при лобно-височной долевой деменции, неврологическом расстройстве, которое приводит к прогрессирующим изменениям личности, способности к концентрации, социальных навыков, мотивации и рассуждений.
"Вероятно, что TDP-43 влияет на многие другие нейродегенеративные заболевания," сказал Йео. "Наши мишени РНК, вероятно, обнаруживают набор генов, важных для поддержания нормального гомеостаза нейронов."
Йео сказал, что теперь команда исследует, какие сайты связывания TDP-43 имеют решающее значение для начала и развития БАС. В конечном итоге, по его словам, эта информация может быть использована для разработки новых лекарств и методов лечения.