Репликация в местах повреждения ДНК подчеркивает анемию Фанкони и белки рака груди

Хотя анемия Фанкони (FA) – редкое и опасное заболевание, новое лабораторное исследование Техасского университета М. D. Онкологический центр Андерсона показывает, что он может привести исследователей к разгадке более распространенных заболеваний, включая высоконаследственные типы рака груди.

В исследовании, опубликованном в сентябре. В 11 выпуске журнала Molecular Cell ученые сообщают, что рекрутирование белков в участки повреждения ДНК контролируется репликацией в раковых белках как FA, так и BRCA.

Лэй Ли, доктор философии.D, профессор экспериментальной радиационной онкологии в М. D. Андерсон и автор исследования, большую часть своей 15-летней карьеры посвятил изучению того, как организм восстанавливает повреждения ДНК. Он говорит, что сшивка ДНК – самый серьезный тип повреждения ДНК; они фактически обращены против рака в определенных лекарствах, включая цисплатин.

Ответы были неуловимы

Люди с FA, наследственным заболеванием, чрезвычайно чувствительны к сшивкам ДНК и имеют очень высокий риск рака. Как путь Фанкони защищает клетки от перекрестных связей ДНК и действуют ли белки FA непосредственно на перекрестные связи, остается неясным, несмотря на обширные исследования.

"Наша лаборатория уже почти 10 лет работает над тем, почему клетки FA так чувствительны к сшиванию," Ли сказал. "Мы знали, что это должно иметь какое-то отношение к тому, как они справляются со сшивками ДНК, но это первый раз, когда мы смогли точно определить причину некоторых из них."

FA включает 13 генов; мутация в любом из них может вызвать заболевание. Недавно было обнаружено, что три гена FA идентичны генам восприимчивости к раку груди BRCA2, BACH1 и PALB2.

"Это побудило нас начать изучение генов рака груди, поскольку мы думали, что они могут иметь какое-то отношение к восстановлению сшивающих агентов ДНК," Ли сказал.

Исследователи разработали новый генетический метод, eChIP, стратегию на основе хроматина-IP, для исследования белков FA со сшивками ДНК.

"В течение многих лет ученые придерживались модели, согласно которой все 13 генов должны работать вместе, чтобы иметь дело с перекрестными связями ДНК, что должна быть какая-то каскадная или цепная реакция," Ли сказал. "Мы разработали новый генетический метод, чтобы посмотреть, какие белки присутствуют в сшивках."

Новый метод дает ответы

Используя этот новый инструмент, исследователи обнаружили, что все гены FA присутствуют в месте перекрестной сшивки. Это первый раз, когда белки ЖК были связаны непосредственно с повреждением поперечных связей ДНК на молекулярном уровне.

"Неожиданно то, что белки рака груди, хотя и присутствуют в перекрестных связях, должны иметь репликацию ДНК в перекрестных связях," Ли сказал. "Если в геноме есть повреждение ДНК, но нет репликации ДНК, для устранения повреждения используются канонические белки FA. Белки FA, связанные с раком груди, заботятся о повреждении ДНК, которое останавливает репликацию ДНК."

Ли сказал, что это ведет к новой парадигме, согласно которой в 13 генах FA должны быть две отдельные подгруппы или подпути.

"Основное значение этого исследования состоит в том, что теперь у нас есть новая рабочая модель," Ли сказал. "Это открывает новое направление для будущих исследований белков рака груди и реакции на повреждения ДНК в целом.

"Наш следующий шаг – продолжить изучение того, как белки ЖК и подгруппа белков, связанных с раком груди, помогают защитить клетки от повреждения перекрестными связями ДНК. И, в более общем смысле, как эти клеточные механизмы в конечном итоге могут помочь нам минимизировать мутации, которые в конечном итоге приводят к раку."

Источник: Техасский университет М. D. Онкологический центр Андерсона (новости: в сети)

Оставьте комментарий