Три исследования показывают, как опухоли заставляют иммунную систему сопротивляться лучевой терапии

Более десяти лет назад онкологи-радиологи заметили интересный феномен: иногда радиация, применяемая против опухоли локально, может побудить иммунную систему атаковать рак системно по всему телу. Как будто использование радиации каким-то образом разбудило иммунную систему на наличие рака. С тех пор прилагаются огромные усилия, чтобы использовать этот эффект, в надежде создать эту системную противораковую активность с помощью комбинации лучевой терапии и иммунотерапии.

к несчастью, "Мы испробовали множество комбинаций с лучевой терапией – тройную терапию, различные целевые стратегии – и все же мы не можем искоренить опухоли," говорит Сана Карам, доктор медицинских наук.D., исследователь онкологического центра CU и доцент кафедры радиационной онкологии медицинского факультета CU.

Что движет этим сопротивлением лучевой терапии? В новом исследовании, опубликованном в журнале Национального института рака, Карам и его коллеги показывают, что это может быть особый вид иммунных клеток, называемых T-регуляторными или Treg-клетками. Точно так же, как в организме есть механизмы для включения иммунной системы, у него также есть способы ее выключить, и Tregs являются одним из этих способов, функционирующих как выключатель, который не дает иммунной системе безудержно работать через здоровые ткани.

"Treg – это иммунодепрессанты, которые тормозят работу эффекторных Т-клеток. Но Treg также мешают Т-лимфоцитам выполнять свою работу по уничтожению раковых клеток," Карам говорит.

В этом исследовании, совместно с первым автором Айманом Овейдой, Ph.D., Одного радиационного облучения или истощения Treg было недостаточно, чтобы убить модели рака головы и шеи, выращенные на мышах, но вместе эти две стратегии привели к значительному уменьшению опухоли. Стратегия имеет смысл: радиация включила иммунную систему, а истощение Treg привело к тому, что рак не смог ее выключить.

"Если вы начнете просто убирать Treg, эффекторных Т-клеток не будет. Вам нужно что-то, чтобы воспламенить окружающую среду, что-то, что возбудит эффекторные Т-клетки, и в данном случае это была роль радиации," Карам говорит.

к несчастью, "У нас нет хорошего и безопасного агента, который мог бы безопасно уничтожить Tregs у людей. То, как мы это делаем, – хороший способ понять биологию, но не подходящая стратегия для пациентов," Карам говорит.

Вот тут-то и приходит на помощь второе направление исследований. Видите ли, независимо от работы Карам с радиацией и Tregs, это ее работа с программой, действующей на ранних этапах эмбрионального развития, которую многие раковые образования перезапускают, чтобы стимулировать их рост. В частности, "рукопожатие" между EphB4 и ephrinB2 имеет важное значение для нейрогенеза в развивающемся головном мозге, но предыдущие исследования показали, что EphB4 и / или ephrinB2 активируются при многих видах рака, включая рак головы и шеи, а также рак поджелудочной железы.

"EphB4 изучался не только при раке, но и при многих заболеваниях, где иммунная система играет ключевую роль. При раке мы показали, что когда вы подавляете взаимодействие между EphB4 и ephrinB2, вы получаете снижение роста опухоли – и мы открываем испытание в Онкологическом центре CU с лекарством, которое ингибирует взаимодействие EphB4-ephrinB2. Но мы также хотели знать, почему ингибирование этого взаимодействия действует против опухолей," Карам говорит.

Статья группы, недавно опубликованная в журнале Cancer Research вместе с первым автором Шилпа Бхатиа, Ph.D., показывает, что наиболее драматическим результатом прекращения этой связи между EphB4 и ephrinB2 является уменьшение количества Т-регуляторных клеток.

"Это была полная интуиция," Карам говорит. "В этом исследовании у нас действительно не было планов смотреть на Tregs. Многие исследования были посвящены активации эффекторных Т-клеток. Но в наших моделях мы обнаружили, что, когда мы остановили взаимодействие EphB4-ephrinB2, это не означало, что у нас появилось больше эффекторных Т-клеток, а то, что удаление супрессорных Treg-клеток внезапно сделало эффекторные Т-клетки более активными и делать свою работу."

"Оба исследования проводились параллельно, и у нас случилось столкновение в точке Tregs," Карам говорит. "Это красота науки, никогда не знаешь, что получишь."

В третьем исследовании, опубликованном в журнале Clinical Cancer Research с первым автором Шелби Леннон, бакалавр наук, группа протестировала ингибирование ephrinB2 на моделях рака поджелудочной железы, где экспрессия ephrinB2, как давно известно, коррелирует с плохим прогнозом. Сотрудничество с несколькими соавторами, включая доктора. Кирк Хансен из Совместного ресурса по масс-спектрометрии Центра рака CU, группа обнаружила, что ингибирование эфринаB2 приводит к меньшему "фиброз" в этих опухолях, что означает, что опухоли менее плотно упакованы сшитыми коллагеновыми волокнами – как веточки в птичьем гнезде – которые, как было показано, делают опухоли поджелудочной железы менее проницаемыми для противораковых препаратов, менее уязвимыми для иммунной системы, и с большей вероятностью даст метастазы.

"Мы увидели значительное снижение фиброза и заметное снижение бремени болезней," Карам говорит.

Часто новые противораковые препараты создаются из "вверх дном" или "сверху вниз": Либо многие лекарства тестируются на клетках в надежде обнаружить определенную слабость; или ученые обнаруживают конкретную слабость и разрабатывают лекарство, чтобы использовать ее. Как будто текущие исследования приходят в Tregs с обоих направлений. Во-первых, при нисходящем подходе, который не обязательно зависит от точного знания того, как они работают, присутствие Treg, похоже, помогает раку противостоять лучевой терапии; и, во-вторых, при восходящем подходе кажется, что ингибирование оси EphB4-ephrinB2 контролирует эти Treg.

"Только когда вы действительно поймете основы биологии, механизмы того, как все работает, вы сможете разработать рациональные методы лечения рака," Карам говорит.

Теперь, понимая, что Tregs создают устойчивость к лучевой терапии и что уменьшение EphB4-ephrinB2 может уменьшить Tregs, группа может продолжить разработку безопасных и эффективных лекарств, направленных на этот механизм роста и устойчивости рака.