Белок α-синуклеин играет важную роль при болезни Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваниях. Хотя о структуре белка в типичных для Паркинсона амилоидных отложениях известно немало, до сих пор ничего не было известно о его исходном состоянии в здоровой клетке. Ученые из Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP) в Берлине впервые визуализировали белок в здоровых клетках с помощью спектроскопических процедур высокого разрешения. Удивительно, но они обнаружили неструктурированное состояние. Новые результаты, опубликованные в журнале Nature and Nature Communications, представляют собой важную веху для исследований во всем мире: теперь известно, что структура белка резко меняется в течение болезни.
Нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, Альцгеймера или Хантингтона, имеют одну общую черту: так называемые амилоидные агрегаты откладываются в головном мозге. Амилоид – это общий термин для белковых фрагментов, которые вырабатываются организмом и в конечном итоге приводят к гибели нервных клеток. Белок α-синуклеин является одним из основных компонентов амилоидных агрегатов и поэтому играет важную роль в развитии болезни Паркинсона. Многое известно о структурных аспектах этих агрегатов. Например, известно, что α-синуклеин имеет очень конкретную структуру, а это означает, что он основан на схеме, которая следует определенной схеме. И, в отличие от этого, известно, что выделенный очищенный белок не имеет никакой структуры.
Однако до сих пор не было известно, как выглядит α-синуклеин внутри здоровой клетки. А полностью объяснить патологические изменения можно только в том случае, если известно исходное состояние белка. Поэтому исследователи из Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP) в Берлине в буквальном смысле внимательно изучили состав белка в здоровых клетках. Как первая исследовательская группа в мире, им удалось продемонстрировать и визуализировать α-синуклеин в нейрональных и ненейрональных клетках. Это стало возможным благодаря сочетанию спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и спектроскопии электронного парамагнитного резонанса (ЭПР), двух процедур, которые позволяют охарактеризовать структурную конфигурацию белка с атомным разрешением.
"Теперь мы знаем отправную точку α-синуклеина"
"Мы обнаружили неструктурированное состояние, которое белок также имеет в очищенном состоянии," объясняет доктор. Филипп Селенко, руководитель исследовательской группы внутриклеточной ЯМР-спектроскопии, результаты исследований опубликованы в специализированных журналах Nature и Nature Communications. "Это на самом деле довольно удивительно, потому что до сих пор было немыслимо, чтобы такое неструктурированное состояние вообще могло выжить в клеточной среде."
Однако очевидно, что клетки действительно могут иметь дело с неструктурированными белками. Изображения, опубликованные в Nature, показывают, как белок в здоровой клетке защищает так называемую область NAC от проникновения посторонних молекул. Этот центральный регион играет решающую роль в развитии высокоструктурированных амилоидных агрегатов. Почему защитные свойства белка теряются при нейродегенеративных заболеваниях, является одним из основных вопросов, которым будут заниматься исследования в будущем. "В болезненном состоянии этот белок должен структурно измениться до такой степени, чтобы область NAC стала доступной для других молекул, чтобы эти области могли накапливаться, начать расти и, таким образом, образовывать амилоидные структуры," подозревает биофизика Селенко.
Наблюдение за изменением структуры белка
Выводы из Берлина служат основой для выяснения этих структурных изменений. У исследователей FMP уже есть конкретные планы на ближайшие месяцы. С помощью нескольких уловок они будут создавать искусственно состаренные клетки, вводить амилоидный белок и наблюдать за ним с помощью тех же спектроскопических процедур. Имитация возраста выполняется, поскольку болезнь Паркинсона и другие нейродегенеративные заболевания являются возрастными заболеваниями. В конечном итоге исследователи хотят построить состояние, соответствующее происхождению болезни. "Мы надеемся наблюдать за белком, поскольку защита области NAC постепенно теряется и как он начинает формировать амилоидоподобные структуры," говорит руководитель исследовательской группы Селенко.
В исследовании, опубликованном в Nature Communications, команда исследователей уже сделала захватывающее открытие в этом отношении. Они повредили протеин α-синуклеин в нескольких точках таким образом, как это обычно бывает в стареющей клетке. Затем белок был введен в молодую здоровую клетку. Там исследователи наблюдали, как клетка могла с удивительным совершенством восстанавливать дефекты в одних регионах, но не в других. Область, которая не могла быть восстановлена, была очень важна для функции белка.
Открытие причины болезни все ближе
В предстоящем исследовании исследователи хотят получить исчерпывающее представление о том, какие дефекты вызывают отказ механизмов восстановления и, таким образом, подготовить почву для нейродегенеративных процессов. По словам Филиппа Селенко, это ключ к тому, чтобы наконец найти причину заболевания и, таким образом, однажды вмешаться в деструктивный процесс – с активными веществами, которые затем необходимо будет разработать на основе этих результатов. "Открыв исходное состояние белка, мы сделали первый решающий шаг в этом направлении," говорит Селенко.