Основной болезненный процесс – боковой амиотрофический склероз (БАС и болезнь Лу Герига), смертельное нейродегенеративное заболевание, парализующее своих жертв, долгое время ускользало от ученых и препятствовало разработке эффективных методов лечения. Ученые даже не были уверены, что все его формы действительно слились в общий процесс болезни.
Но новое исследование Northwestern Medicine впервые выявило общую причину всех форм БАС.
В основе заболевания лежит разрушенная система рециркуляции белка в нейронах спинного и головного мозга. Оптимальное функционирование нейронов зависит от эффективной переработки строительных блоков белка в клетках. В ALS эта система рециркуляции сломана. Клетка не может восстанавливать или поддерживать себя и серьезно повреждается.
Открытие исследователей Медицинской школы им. Файнберга Северо-Западного университета, опубликованное в журнале Nature, представляет собой общую мишень для лекарственной терапии и показывает, что все типы БАС действительно являются притоками, впадающими в общую реку клеточной некомпетентности.
"Это открывает новые возможности для поиска эффективного лечения БАС," сказал старший автор Teepu Siddique, M.D., Фонд Леса Тернера ALS / Герберт С. Венске, профессор кафедры неврологии и клинической неврологии в Дэйви в Северо-западной школе Файнберга и невролог в Северо-западной мемориальной больнице. "Теперь мы можем протестировать препараты, которые регулируют этот белковый путь или оптимизируют его, чтобы он функционировал должным образом в нормальном состоянии."
Открытие нарушения рециркуляции белка также может иметь более широкую роль при других нейродегенеративных заболеваниях, в частности, при деменции. К ним относятся болезнь Альцгеймера и лобно-височная деменция, а также болезнь Паркинсона, каждая из которых характеризуется скоплением белков, сказал Сиддик. Он отметил, что удаление поврежденных или неправильно свернутых белков имеет решающее значение для оптимального функционирования клеток.
Это нарушение происходит при всех трех формах БАС: наследственной, которая называется семейной; БАС, который не является наследственным, называется спорадическим; и БАС, нацеленный на мозг, БАС / деменция.
В связанных исследованиях исследователи школы Файнберга также обнаружили новую генную мутацию, присутствующую в семейном БАС и БАС / деменции, связывающую эти две формы заболевания.
Сиддик занимается поиском причин и основного механизма БАС более четверти века. Он сказал, что изначально его тянуло к этому, потому что, "Это была одна из самых сложных проблем в неврологии и самая разрушительная – болезнь, не имеющая какого-либо лечения или известной причины."
Усилия Сиддика впервые показали в 1989 г., что методы молекулярной генетики применимы к БАС, а затем описали первый локус гена БАС в 1991 г., что привело к открытию SOD1 и созданию первой генетической модели БАС на животных.
БАС поражает около 350 000 человек во всем мире, включая детей и взрослых, причем около 50 процентов людей умирают в течение трех лет с момента его возникновения. При двигательном заболевании люди постепенно теряют мышечную силу до тех пор, пока они не становятся парализованными и больше не могут двигаться, говорить, глотать и дышать. БАС / деменция нацелены на лобные и височные доли мозга, влияя на суждения пациентов, способность понимать язык и выполнять основные задачи, такие как планирование того, что надеть или организация своего дня.
"Эти люди в расцвете сил и на пике своей продуктивности заболевают разрушительной болезнью, которая их убивает," Сиддик сказал. "Людям, которые болеют БАС / слабоумием, еще более опасным заболеванием, наносят двойной удар."
СЛОМАННАЯ СИСТЕМА УТИЛИЗАЦИИ
Ученые школы Файнберга обнаружили причину БАС, открыв белок убиквилин2, чья критическая задача – перерабатывать поврежденные или неправильно свернутые белки в моторных и корковых нейронах и отправлять их на переработку.
Исследователи Файнберга обнаружили, что убиквилин2 не выполняет свою работу у людей с БАС. В результате поврежденные белки и убиквилин2 задерживаются и накапливаются в мотонейронах спинного мозга, корковых нейронах и нейронах гиппокампа головного мозга. Скопления белка напоминают скрученные мотки пряжи, характерные для БАС, и вызывают дегенерацию нейронов.
Исследователи обнаружили убиквилин-2 в этих клубковидных скоплениях в спинном мозге больных БАС и в головном мозге больных БАС / деменции.
Ученые также обнаружили мутации в убиквилине2 у пациентов с семейным БАС и семейным БАС / деменцией. Но подобные клубку скопления присутствовали в головном и спинном мозге людей при всех формах БАС и БАС / деменции, независимо от того, имели ли они мутацию гена.
"Это исследование предоставляет убедительные доказательства того, что дефект в пути деградации белка вызывает нейродегенеративное заболевание," сказал Хань-Сян Дэн, M.D., ведущий автор статьи и доцент кафедры неврологии школы Файнберга. "Предполагалось нарушение расщепления белка, но до этого исследования прямых доказательств было мало." Другой ведущий автор – Вэньцзе Чен, старший технолог неврологии.