Новое исследование раскрывает, что может быть первичным поражением нейронов, которое возникает при наследственной форме разрушительного нейродегенеративного расстройства. Исследование, опубликованное Cell Press в выпуске журнала Neuron от 26 августа, описывает критическую механистическую связь между мутантным белком и патогенезом заболевания на животной модели бокового амиотрофического склероза (БАС).
БАС – это заболевание, которое поражает нейроны головного и спинного мозга, контролирующие произвольные движения. Нет лекарства от БАС, который обычно развивается у взрослых и характеризуется прогрессирующим параличом, который часто приводит к смерти в течение трех-пяти лет после постановки диагноза. Около 10% случаев БАС передаются по наследству, и часть из них связана с мутациями в гене белка, называемого SOD1. Однако точный механизм, который связывает мутантный SOD1 с дегенерацией двигательных нейронов, не установлен.
Нарушение работы митохондрий, крошечных внутриклеточных структур, производящих энергию, также связано с патологией БАС. "Предыдущие исследования с использованием моделей грызунов и образцов человека показали, что мутантный SOD1 связан с внешней поверхностью митохондрий в пораженных, но не незатронутых тканях," объясняет старший автор исследования, профессор Дон В. Кливленд из Калифорнийского университета в Сан-Диего. "Кроме того, потенциал-зависимый анионный канал (VDAC1), который также присутствует во внешней мембране митохондрий и контролирует связь между митохондриями и остальной частью клетки, также был связан с гибелью клетки."
Профессор Кливленд и его коллеги опирались на эти более ранние наблюдения и обнаружили, что мутантный SOD1 взаимодействует с VDAC1 в спинном мозге животных, экспрессирующих мутантный SOD1, и что это взаимодействие нарушает функцию VDAC1. Известно, что ингибирование функции VDAC1 снижает выработку клеточной энергии и способствует образованию повреждающих активных форм кислорода.
Далее исследователи показали, что подавление VDAC1, вызванное мутантным SOD1, наблюдалось в митохондриях спинного мозга животных, экспрессирующих мутантный SOD1, до того, как симптомы развились и усилились во время прогрессирования заболевания. Важно отметить, что снижение активности VDAC1 ускорило начало фатального паралича у мышей с БАС.
"Наши данные демонстрируют, что снижение функции VDAC1 и, соответственно, снижение функции митохондрий являются прямыми компонентами внутриклеточного повреждения от мутантного SOD1," говорит профессор Кливленд. "Открытие того, что VDAC1 является мишенью для мутантного SOD1 в нервной системе, дает важное понимание механизма, лежащего в основе преждевременной дегенерации и гибели моторных нейронов."