Как профессор педиатрии, клеточной и молекулярной медицины в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего, Алиссон Р. Муотри, Ph.D., давно изучает, как развивается мозг и что не так при неврологических расстройствах. Почти так же долго его интересовала эволюция человеческого мозга – что изменилось, что отличает нас от предшествующих неандертальцев и денисовцев, наших ближайших эволюционных родственников, ныне вымерших?
Эволюционные исследования в значительной степени полагаются на два инструмента – генетику и анализ окаменелостей – для изучения того, как вид меняется с течением времени. Но ни один из подходов не может многое рассказать о развитии и функционировании мозга, потому что мозг не окаменелость, сказал Муотри. Нет никаких физических записей для изучения.
Поэтому Муотри решил попробовать стволовые клетки – инструмент, который нечасто применяется в эволюционных реконструкциях. Стволовые клетки, самообновляющиеся предшественники других типов клеток, могут быть использованы для создания органоидов головного мозга:"мини-мозги" в лабораторной посуде. Муотри и его коллеги первыми использовали стволовые клетки для сравнения людей с другими приматами, такими как шимпанзе и бонобо, но до сих пор сравнение с вымершими видами считалось невозможным.
В исследовании, опубликованном 11 февраля 2021 года в журнале Science, команда Муотри каталогизировала различия между геномами различных современных человеческих популяций и неандертальцев и денисовцев, которые жили в эпоху плейстоцена, примерно на 2 года.От 6 миллионов до 11700 лет назад. Имитируя изменение, которое они обнаружили в одном гене, исследователи использовали стволовые клетки для создания "Неандертальцы" органоиды головного мозга.
"Удивительно видеть, что изменение одной пары оснований в ДНК человека может изменить то, как устроен мозг," сказал Муотри, старший автор исследования и директор программы стволовых клеток Калифорнийского университета в Сан-Диего и член Сэнфордского консорциума по регенеративной медицине. "Мы не знаем точно, как и когда в нашей эволюционной истории произошло это изменение. Но это кажется важным и может помочь объяснить некоторые из наших современных способностей в социальном поведении, языке, адаптации, творчестве и использовании технологий."
Команда первоначально обнаружила 61 ген, которые различались у современных людей и наших вымерших родственников. Один из этих измененных генов – NOVA1 – привлек внимание Муотри, потому что это главный регулятор гена, влияющий на многие другие гены на раннем этапе развития мозга. Исследователи использовали редактирование генов CRISPR для создания современных стволовых клеток человека с неандертальской мутацией в NOVA1. Затем они уговорили стволовые клетки сформировать клетки мозга и, в конечном итоге, органоиды мозга неандертальцев.
Органоиды головного мозга – это небольшие скопления клеток мозга, образованные стволовыми клетками, но это не совсем мозг (во-первых, у них нет связей с другими системами органов, такими как кровеносные сосуды). Тем не менее, органоиды являются полезными моделями для изучения генетики, развития болезней и реакции на инфекции и терапевтические препараты. Команда Муотри даже оптимизировала процесс создания органоидов в мозге, чтобы получить организованные электрические колебательные волны, подобные тем, которые производятся человеческим мозгом.
Органоиды мозга неандертальцев сильно отличались от органоидов мозга современного человека даже невооруженным глазом. У них была совершенно другая форма. Заглянув глубже, команда обнаружила, что органоиды головного мозга современных и неандертальцев также различаются по способу пролиферации их клеток и по тому, как формируются их синапсы – связи между нейронами. Даже белки, участвующие в синапсах, различались. Электрические импульсы проявляли более высокую активность на ранних стадиях, но не синхронизировались в сетях органоидов мозга неандертальцев.
По словам Муотри, изменения нейронной сети в органоидах мозга неандертальцев параллельны тому, как новорожденные приматы, кроме человека, приобретают новые способности быстрее, чем новорожденные люди.
"Это исследование было сосредоточено только на одном гене, который различается между современными людьми и нашими вымершими родственниками. Затем мы хотим взглянуть на остальные 60 генов и на то, что происходит, когда каждый или комбинация двух или более генов изменяются," Муотри сказал.
"Мы с нетерпением ждем этого нового сочетания биологии стволовых клеток, нейробиологии и палеогеномики. Возможность применить сравнительный подход современных людей к другим вымершим гомининам, таким как неандертальцы и денисовцы, с использованием органоидов мозга, несущих наследственные генетические варианты, является совершенно новой областью исследований."
Чтобы продолжить эту работу, Муотри объединился с Катериной Семендефери, профессором антропологии Калифорнийского университета в Сан-Диего и соавтором исследования, чтобы стать соруководителем нового Центра археализации Калифорнийского университета в Сан-Диего, или ArchC.
"Мы объединим и объединим эту удивительную работу со стволовыми клетками с анатомическими сравнениями нескольких видов и неврологических состояний, чтобы создать последующие гипотезы о функции мозга наших вымерших родственников," Семендефери сказал. "Этот подход нейроархеализации дополнит усилия по пониманию ума наших предков и близких родственников, таких как неандертальцы."