Исследование, опубликованное сегодня в журнале Brain, раскрывает новый подход к болезни Альцгеймера (БА), который в конечном итоге может помочь обратить вспять потерю памяти, отличительную черту болезни на поздних стадиях.
Группа ученых, возглавляемая учеными из Университета Буффало, обнаружила, что, сосредоточив внимание на изменениях генов, вызванных влияниями, отличными от последовательностей ДНК, называемых эпигенетикой, можно обратить вспять снижение памяти в животной модели БА.
"В этой статье мы не только определили эпигенетические факторы, которые способствуют потере памяти, но и нашли способы временно обратить их вспять на животной модели БА," сказал старший автор Чжэнь Янь, Ph.D., Заслуженный профессор SUNY на кафедре физиологии и биофизики в Школе медицины и биомедицинских наук Джейкобса в UB.
Исследование проводилось на моделях мышей, несущих генные мутации для семейной болезни Альцгеймера, когда заболевание есть у более чем одного члена семьи, а также на посмертных тканях мозга пациентов с болезнью Альцгеймера.
БА связана с эпигенетической аномалией
БА является результатом как генетических, так и экологических факторов риска, таких как старение, которые в совокупности приводят к эпигенетическим изменениям, приводящим к изменениям экспрессии генов, но мало что известно о том, как это происходит.
По словам Яна, эпигенетические изменения при БА происходят в основном на более поздних стадиях, когда пациенты не могут сохранять недавно полученную информацию и демонстрируют наиболее резкое снижение когнитивных функций. Основной причиной снижения когнитивных функций является потеря рецепторов глутамата, которые имеют решающее значение для обучения и кратковременной памяти.
"Мы обнаружили, что при болезни Альцгеймера многие субъединицы рецепторов глутамата во фронтальной коре головного мозга подавляются, нарушая возбуждающие сигналы, что ухудшает рабочую память," Ян сказал.
Исследователи обнаружили, что потеря рецепторов глутамата является результатом эпигенетического процесса, известного как репрессивная модификация гистонов, который усиливается при БА. Они увидели это как на моделях животных, которые они изучали, так и в патологических тканях пациентов с БА.
Ян объяснил, что модификаторы гистонов изменяют структуру хроматина, который контролирует, как генетический материал получает доступ к транскрипционному аппарату клетки.
"Эта связанная с БА аномальная модификация гистонов подавляет экспрессию генов, уменьшая количество рецепторов глутамата, что приводит к потере синаптической функции и дефициту памяти," Ян сказал.
Потенциальные мишени для лекарств
Понимание этого процесса выявило потенциальные мишени для лекарств, сказала она, поскольку репрессивная модификация гистонов контролируется или катализируется ферментами.
"Наше исследование не только выявляет корреляцию между эпигенетическими изменениями и БА, мы также обнаружили, что можем исправить когнитивную дисфункцию, воздействуя на эпигенетические ферменты для восстановления рецепторов глутамата," Ян сказал.
Животным с БА трижды вводили соединения, предназначенные для ингибирования фермента, контролирующего репрессивную модификацию гистонов.
"Когда мы дали животным с БА этот ингибитор фермента, мы увидели восстановление когнитивной функции, подтвержденное оценками распознающей памяти, пространственной памяти и рабочей памяти. Мы были очень удивлены, увидев такое резкое улучшение когнитивных функций," Ян сказал.
"В то же время мы наблюдали восстановление экспрессии и функции глутаматных рецепторов во фронтальной коре головного мозга."
Улучшения длились одну неделю; будущие исследования будут сосредоточены на разработке соединений, которые более эффективно проникают в мозг и, следовательно, имеют более длительный срок действия.
Эпигенетическое преимущество
Янь объяснил, что расстройства мозга, такие как БА, часто являются полигенетическими заболеваниями, в которых задействовано много генов, и каждый ген оказывает умеренное влияние. По ее словам, эпигенетический подход выгоден, потому что эпигенетические процессы контролируют не только один ген, но и множество генов.
"Эпигенетический подход может исправить сеть генов, которые в совокупности восстановят клетки до их нормального состояния и восстановят сложную функцию мозга," она объяснила.
"Мы предоставили доказательства, показывающие, что аномальная эпигенетическая регуляция экспрессии и функции рецептора глутамата действительно способствовала снижению когнитивных функций при болезни Альцгеймера," Ян заключил. "Если многие из генов с нарушенной регуляцией при БА нормализовать путем воздействия на определенные эпигенетические ферменты, можно будет восстановить когнитивные функции и поведение."