Исследователи сообщают, что белок, способствующий развитию рака, придает силу и форму кровеносным сосудам. Когда да-ассоциированный белок, или YAP, удаляется из сосудистых гладкомышечных клеток во время развития, белок создает тонкостенные кровеносные сосуды, которые чрезмерно расширяются в ответ на обычное давление кровотока. Цзилян Чжоу, сосудистый биолог Медицинского колледжа штата Джорджия при Университете Джорджии Риджентс.
"Толщина артериальной стенки уменьшается с трех-четырех слоев гладкомышечных клеток до одного или двух слоев," сказал Чжоу, автор-корреспондент исследования, представленного на обложке журнала Американской кардиологической ассоциации, Circulation Research.
Исследователи также обнаружили, что YAP, по-видимому, управляет клетками гладких мышц сосудов, контролируя экспрессию гена остановки клеточного цикла, Gpr132. Во время роста YAP подавляет этот супрессор, а затем, когда стенки кровеносных сосудов имеют правильный размер, экспрессия YAP снижается, а экспрессия Gpr132 увеличивается.
"Баланс сдвигается," Чжоу сказал. Когда ученые удалили YAP у мышей, экспрессия Gpr132 увеличилась, а пролиферация клеток снизилась. И наоборот, подавление экспрессии Gpr132 увеличивает пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов.
Исследование требовало удаления YAP как из клеток гладких мышц сосудов, так и из клеток сердца – технология не обеспечивает более избирательного удаления – поэтому мыши также родились со значительными пороками сердца, что подтверждает ключевую роль белка в формировании сердца. Было показано, что отсутствие YAP вызывает, например, дефекты межжелудочковой перегородки, распространенный врожденный порок сердца, при котором постоянное отверстие между правым и левым желудочком может привести к сердечной недостаточности.
Мыши в этом исследовании умерли вскоре после рождения от серьезных сердечных и сосудистых дефектов. Чжоу подозревает, что менее серьезные изменения YAP могут также вызывать аневризмы, слабые места в сосудистой системе, которые часто остаются незамеченными до разрыва, с доброкачественными или летальными результатами в зависимости от их размера и местоположения. Он и его коллеги работают над методом выборочного манипулирования уровнями YAP в гладкомышечных клетках, чтобы в дальнейшем выполнять свою роль в аневризмах и, в идеале, найти способ их легко идентифицировать и лечить.
"Если вы полностью нарушите функцию YAP, вы не выживете," Чжоу сказал. "Но вы также можете столкнуться с дозозависимым дефектом, поэтому ваши артериальные стенки станут тоньше, и вы сможете выжить в развитии, но во взрослом возрасте у вас могут возникнуть аневризмы."
показали, что YAP играет роль в повторном сужении или рестенозе сонной артерии после лечения во избежание инсульта. Эти исследования были опубликованы в журнале AHA Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology.
Они обнаружили, что физическая травма в результате введения катетера для очистки артерии и последующего введения стента, чтобы артерия оставалась открытой, привело к YAP-опосредованному образованию новой бляшки всего за две недели у крыс, что, вероятно, соответствует нескольким годам у людей.
"Это обоюдоострый меч. Вы удаляете зубной налет, но каким-то образом создаете новый стресс для ткани, и гладкомышечные клетки реагируют, снова создавая зубной налет," Чжоу сказал. Покрытие стентов лекарствами, такими как рапамицин, иммунодепрессивный препарат, назначаемый пациентам с трансплантацией почки, по-видимому, уменьшает или, по крайней мере, отсрочивает рестеноз.
Чжоу работает с доктором. Элвин В. Терри младший., Председатель отдела фармакологии и токсикологии MCG, чтобы разработать лекарство против YAP, которое могло бы обеспечить еще один уровень защиты. Он также работает с сосудистым хирургом MCG Гаутамом Агарвалом, чтобы изучить бляшку сонной артерии, удаленную у пациентов, чтобы увидеть, играет ли YAP, наряду с известными виновниками, такими как диета с высоким содержанием жиров и высоким содержанием холестерина, в ее первоначальном формировании. Роль YAP в рестенозе побудила Чжоу изучить его роль в формировании нормальной стенки кровеносных сосудов.
Чжоу отметил, что YAP, вероятно, играет аналогичную роль в формировании кровеносных сосудов по всему телу, и он подозревает, что он также играет роль в эндотелиальных клетках, которые составляют самый внутренний слой кровеносных сосудов. Также известно, что YAP помогает определить размер органа; Фактически, когда он чрезмерно экспрессируется, например, в печени всего за неделю, орган может вырасти в пять раз по сравнению с обычным размером.
Из-за различных ролей YAP. лекарства для борьбы с этим потребуют локализованной доставки, что является еще одной причиной, по которой Чжоу нравится идея покрытия стентов. YAP был первоначально идентифицирован у плодовой мухи.