Исследователи связывают белок с ростом опухоли

(PhysOrg.com) – Исследователи из Джона Хопкинса, работающие на мышах, обнаружили белок, который является основной мишенью гена, который при мутации у людей вызывает опухоли на нервах, связанных со слухом, а также катаракту в глазах.

Согласно исследованию, опубликованному 19 июля в Developmental Cell, белок, названный YAP, связан с геном-супрессором опухоли NF2 через реле химических сигналов, которые отвечают за формирование и определение размеров роста ткани путем координации контроля пролиферации и гибели клеток.

Исследование предоставляет убедительные доказательства того, что YAP когда-нибудь может служить терапевтической мишенью для тех, кто страдает от шума в ушах, потери слуха и катаракты, которые характерны для нейрофиброматоза 2 типа, который развивается при нарушении функции гена NF2, по словам Duojia Pan, Ph.D., профессор молекулярной биологии и генетики медицинского факультета Университета Джона Хопкинса и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза.

Лаборатория Пэна уже давно изучает сигнальный путь, известный как Hippo, совокупность биохимически связанных белков, которые функционируют как цепная реакция во всем, от мух и мышей до людей, чтобы поддерживать органы надлежащего размера, передавая сообщение «прекратить рост».

Это было в 2003 году, когда команда Пэна определила ген, который они назвали Hippo, когда они увидели, что его аномальная копия привела к образованию необычно большого глаза у развивающейся плодовой мушки. Два года спустя они установили, что Бегемот находится в середине последовательности сигналов, работающих вместе, чтобы ограничить экспрессию генов, которые в противном случае способствуют делению и выживанию клеток. В 2007 году они показали, что путем генетического изменения пути бегемота в печени мыши этот орган вырос в пять раз по сравнению с нормальным размером и стал злокачественным.

Новые эксперименты не только раскрывают механизм гена болезни – недавние исследования показывают, что частота нейрофиброматоза 2 типа может достигать 1 случая на 25 000 человек – но также приближают исследователей к тому, чтобы взять в руки спусковой крючок Гиппопотама, о чем Пан думает: « ключ к контролю размера органа лежит.”

Команда обнаружила связь YAP-NF2, изучая мышей, которые были генетически изменены так, что в их печени отсутствовал белок NF2.

«Мы обнаружили, что мутация NF2 в печени мыши приводит к образованию опухоли», – говорит Пан. «Печень, лишенная NF2, была сильно увеличена из-за опухолей, таких же, как и те, в которых мы ранее нарушили путь бегемота.”

Гипотеза заключалась в том, что NF2 через путь Hippo подавляет YAP, объясняет Пан: если удаление NF2 привело к слишком большому YAP, который вызвал опухоли печени, то избавление от YAP должно решить проблему.

Чтобы проверить это, команда генетически изменила тех мышей, в печени которых отсутствовал белок NF2, скрестив их с мышами, которые позволили подавить ген YAP. У некоторых потомков не было ни NF2, ни YAP. В качестве побочного продукта то же разведение также произвело некоторое потомство, которое не имело NF2 и 50 процентов активности YAP.

«Мы обнаружили, что можем решить эту проблему, отключив YAP, – сказал Пан, – и, более того, мы были удивлены, обнаружив, что даже простое снижение активности YAP на 50 процентов привело к в основном нормальному виду ткани печени.”

Команда показала, что когда они уменьшили белок YAP на 50 процентов в печени нормальной мыши (без мутации NF2), никаких аномальных последствий не было. Однако, когда они сделали то же самое в контексте удаления NF2, счастливым последствием стало то, что печень имела соответствующий размер и не имела опухоли.

«Превосходная чувствительность опухолей с дефицитом NF2 к YAP была поразительной, – говорит Пан. «Это очень сильные, положительные данные, которые мы обнаружили случайно в процессе разведения мутантных мышей.”

«Этот вопрос чувствительности делает YAP важной потенциальной терапевтической мишенью», – говорит Пан. «Уровень YAP очень важен для развития опухоли, связанной с NF2. Если кто-то создал лекарство, нацеленное на этот белок, оно должно быть достаточно мощным, чтобы ослабить его активность на 50 процентов, чтобы увидеть последствия.”

Бурятия Онлайн