Рак груди – самый распространенный тип опухоли у женщин. Ежегодно только в Германии диагностируется 69000 новых случаев. Около 80 процентов опухолей возникают в клетках просвета – молочных клетках молочной железы. 10 процентов клеток напоминают клетки нижележащего (базального) клеточного слоя. Это мышечные эпителиальные клетки, которые сокращаются, когда молочная железа производит молоко, чтобы вытолкнуть его наружу.
"В то время как опухоли просвета молочной железы обычно чувствительны к гормонам, 80 процентов базальных опухолей являются тройными отрицательными. У них нет рецепторов эстрогена (ER), прогестерона (PR) или рецептора фактора роста HER2," говорит профессор Вальтер Бирчмайер. Он возглавляет лабораторию передачи сигналов в развитии и онкологических заболеваниях Центра молекулярной медицины Макса Дельбрюка Ассоциации Гельмгольца (MDC). Поскольку в настоящее время нет целевых методов лечения этой очень агрессивной формы рака, прогноз для пораженных пациентов плохой. Эти опухоли редко реагируют на обычные химиотерапевтические агенты, которые предназначены для подавления деления клеток.
Опухоли не росли у мышей в отсутствие YAP
В предыдущих исследованиях команда Бирчмайера смогла продемонстрировать, что путь Wnt / бета-катенин играет ключевую роль в развитии базальноподобного рака молочной железы. Этот сигнальный каскад обычно регулирует пролиферацию и дифференцировку клеток во время эмбрионального развития. Wnt необходим для того, чтобы белок бета-катенин передавал сигнал ядру. Когда клетки созреют и работа будет сделана," эта цепочка реакций отключена, и бета-катенин расщепляется. Однако сигнальный путь может быть реактивирован при некоторых типах рака. В случае базального рака груди он активируется, и бета-катенин накапливается в опухолевых клетках. Также было известно, что онкоген YAP активируется в раковых стволовых клетках. Белок YAP стимулирует рост клеток, а также активен в ядре.
Целью настоящего исследования было изучить связь между передачей сигналов Wnt и YAP. Ph.D. студентка Хейзел Куинн, ведущий автор исследования, деактивировала ген YAP в начале роста опухоли у мышей, у которых был активирован сигнальный путь Wnt и был индуцирован базальный рак молочной железы. Было обнаружено, что в то время как у мышей в контрольной группе в течение нескольких недель развивались массивные опухоли, этого не происходило у мышей с нокаутом YAP.
"Мы не видим опухолей груди при отсутствии YAP. Следовательно, YAP необходим для развития и распространения опухоли," – говорит Хейзел Куинн. Ученый использовал красители и специфические антитела, чтобы сделать YAP в ядрах видимыми на срезах тканей. Альвеолы - небольшие мешкообразные структуры, в которых образуется и хранится молоко, – легко узнаваемы и свободны от опухолей, когда ген YAP деактивирован. Они почти незаметны в тканях контрольной группы, потому что пролиферирующая карцинома их вытесняет.
Выводы относительно выживаемости
YAP является ключевым регулятором сигнального пути Hippo, который был открыт всего несколько лет назад. Он играет важную роль в регенерации и дифференцировке стволовых клеток. Если он не функционирует должным образом, может развиться рак. "Это также может быть причиной высокой экспрессии гена YAP при базальном раке молочной железы, но не при раке просвета молочной железы. Клетки базальных опухолей похожи на стволовые клетки, тогда как опухоли просвета гораздо более дифференцированы," объясняет Хейзел Куинн.
Соавтор Куинна доктор. Филипп Мертинс, эксперт по протеомному анализу и руководитель группы в MDC и Берлинском институте здравоохранения (BIH), провел анализ экспрессии генов на образцах тканей опухолей груди человека и смог подтвердить эту гипотезу. Хотя базальные опухоли обычно демонстрируют высокие уровни экспрессии гена YAP, они значительно ниже при раке просвета молочной железы. Количество YAP в опухоли также напрямую коррелирует со временем выживания пациентов. "Чем выше уровень YAP при тройном отрицательном раке груди, тем раньше умирали женщины. В случае рака просвета молочной железы верно обратное," объясняет Хейзел Куинн.
Подход к таргетной терапии
Раковые стволовые клетки обычно являются причиной того, что небольшие опухолевые кластеры остаются в ткани, несмотря на химиотерапию, а рак возвращается на более поздней стадии и образует метастазы. В отличие от мышей, гены у людей нельзя просто деактивировать. Однако хорошая новость заключается в том, что YAP можно подавить с помощью лекарств. "Поскольку теперь мы знаем, насколько важен YAP для этих клеток, комбинация ингибиторов YAP, которые не вызывают каких-либо неспецифических побочных эффектов, и традиционные терапевтические стратегии могут улучшить шансы пациентов на выживание без рецидива," говорит Хейзел Куинн.
Куинн продемонстрировал, что это можно сделать на мышах, подавляя активность YAP с помощью веществ симвастатина или вертепорфина, которые одобрены для лечения других заболеваний. Оба ингибитора значительно уменьшили объем опухоли. "Немецкая фармацевтическая компания в настоящее время исследует молекулы, которые могут специфически ингибировать YAP," добавляет Уолтер Бирчмайер. Может пройти некоторое время, прежде чем будет обнаружен высокоэффективный и хорошо переносимый новый активный ингредиент, который можно будет использовать в клинике. "В настоящее время предпочтение отдается комбинированному лечению с различными ингибиторами, которые действуют в разных точках сигнальных путей," говорит Бирчмайер.