Когда моя команда и я впервые узнали о тяжелом остром респираторном синдроме коронавируса 2 (SARS-CoV-2) и коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19), мы начали действовать, изучая литературу, чтобы выявить пробелы. Во время кризиса у вас нет роскоши времени, чтобы отправиться в «рыболовные экспедиции» – вам нужно быть очень целенаправленным и избирательным в том, в каком направлении двигаться.
Чтобы предоставить мировому научному сообществу план действий по планированию наших следующих шагов, мы опубликовали наши результаты в журнале Nature Reviews Immunology. Хотя обзор адресован нашим коллегам, ведущим исследования COVID-19; Сегодня я хотел бы уделить несколько минут, чтобы объяснить, что мы знаем о SARS-CoV-2, читателям, которые могут не обязательно быть экспертами, но тем не менее заинтересованы в том, чтобы узнать, каково наше понимание вируса и как он взаимодействует с нашими иммунная система.
Вирус: второе пришествие ОРВИ
SARS-CoV-2 – это коронавирус, большое семейство вирусов, названное в честь «короны» белков, расположенных на их поверхности. Из сотен различных коронавирусов, известных человеку, всего семь заражают людей. Из них четыре (229E, NL63, OC43 и HKU1) обычно поражают только верхние дыхательные пути и вызывают в основном незначительные симптомы. Остальные три (SARS-CoV, SARS-CoV-2 и короноавирус ближневосточного респираторного синдрома или MERS-CoV) более смертоносны и, следовательно, более известны.
Как следует из названия, SARS-CoV-2 тесно связан с SARS-CoV, вирусом, который заразил около 8000 человек и вызвал почти 800 смертей во всем мире в период с 2002 по 2004 год. Геномы SARS-CoV и SARS-CoV-2 схожи на 79 процентов, но SARS-CoV-2 больше всего похож на коронавирус, обнаруженный у летучих мышей, RaTG13, имеющий сходство на 98 процентов.
Как SARS-CoV и MERS до него, SARS-CoV-2 распространяется в основном через респираторные капли и контакт с загрязненными поверхностями. Симптомы начинают проявляться у инфицированных пациентов примерно через четыре-пять дней, но к 11-12 дням у большинства пациентов проявляются такие симптомы, как жар и сухой кашель. Хотя это и менее распространено, пациенты, инфицированные SARS-CoV-2, также могут иметь затрудненное дыхание, боли в мышцах или суставах, головокружение, диарею, тошноту или кашель с кровью. К счастью, большинство пациентов испытывают легкие симптомы и выздоравливают самостоятельно, но у некоторых пациентов, особенно пожилых людей и пациентов с сопутствующими заболеваниями, развиваются тяжелые симптомы, такие как острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС).
Как только у пациентов развивается ОРДС, их шансы на выживание резко снижаются. Чтобы снизить уровень кислорода в крови, пациентам с ОРДС требуется помощь аппаратов ИВЛ для дыхания. Из-за сниженной функции легких у них также выше вероятность развития вторичных бактериальных или грибковых инфекций. Кроме того, чрезмерно обильный иммунный ответ организма на SARS-CoV-2 или вторичную инфекцию может привести к так называемому цитокиновому шторму, когда перепроизводство иммунных регуляторов, называемых цитокинами, приводит к неконтролируемому воспалению, вызывая повреждение, которое приводит к поражению органов. неудача и в конечном итоге смерть.
Этот паттерн повреждения легких и гиперактивация иммунной системы соответствует тому, что мы ранее наблюдали с SARS-CoV, и предполагает, что тяжесть заболевания определяется не только самим вирусом, но и иммунным ответом организма на него.
Иммунный ответ: разрешение или чрезмерная реакция
Первое, что делает SARS-CoV-2 при попадании в организм, – это поиск двух ключевых белков: ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE2) и трансмембранной протеазы серина 2 (TMPRSS2). ACE2 распознается рецептор-связывающим доменом (RBD) вирусного спайкового белка, в то время как TMPRSS2 необходим для правильного процессинга спайкового белка, необходимого для проникновения вируса в клетку. Оказавшись внутри, вирус захватывает механизмы клетки и начинает создавать множество своих копий, в конечном итоге вызывая смерть клетки и высвобождение новых вирусных частиц, которые могут инфицировать соседние клетки.
Помимо вирусных частиц, смерть клетки-хозяина также высвобождает молекулы, которые активируют иммунный ответ. Первыми ответчиками обычно являются клетки, называемые макрофагами, которые секретируют сигнальные молекулы, называемые цитокинами, для набора других иммунных клеток, таких как Т-клетки и моноциты. При здоровом иммунном ответе эти защитники успешно сдерживают и уничтожают вирус, не повреждая окружающие ткани, и продолжают производить защитные антитела, которые могут нейтрализовать вирус.
Однако по причинам, которые до сих пор до конца не изучены, воспалительный процесс иногда выходит из-под контроля. Избыточное производство провоспалительных цитокинов, называемое цитокиновым штормом, может вызвать серьезное повреждение легких и привести к ОРДС. В тяжелых случаях цитокины циркулируют в других органах и могут вызвать полиорганную недостаточность.
Путь вперед: лечение и вакцины
Благодаря всем знаниям, которые у нас есть о SARS-CoV-2 во многих различных исследованиях, мы теперь в лучшем положении для борьбы с этой новой угрозой. Во-первых, поскольку мы знаем, что вирусу для проникновения в клетки требуются и ACE2, и TMPRSS2, одним из многообещающих подходов было бы блокирование или вмешательство в эти два белка с помощью существующих лекарств.
Например, исследование машинного обучения предсказало, что лекарство от ревматоидного артрита под названием барицитиниб может ингибировать ACE2. В качестве альтернативы пациентам можно вводить высокие уровни растворимой формы ACE2 для предотвращения связывания вируса с клетками, гипотеза проверяется в клинических испытаниях APEIRON, рекомбинантной формы ACE2. С другой стороны, известно, что такие препараты, как мезилат нафамостата и мезилат камостата, ингибируют TMPRSS2, и их можно быстро использовать для лечения COVID-19.
Вместо того, чтобы нацеливать ACE2 на клетки-хозяева, ученые также пытаются блокировать спайк-белок на вирусе с помощью терапевтических моноклональных антител, основанных либо на тех, которые обнаружены в сыворотке выздоровевших пациентов, либо на антителах, ранее идентифицированных против SARS-CoV. Антитела, которые могут нейтрализовать вирус, также являются целью некоторых вакцин-кандидатов, в то время как другие вместо этого стремятся спровоцировать долговременный ответ памяти CD8 + Т-клеток.
И последнее, но не менее важное: поскольку кажется, что чрезмерно активный иммунный ответ является причиной тяжелого заболевания при COVID-19, исследователи также пытаются найти способы ослабить эффект цитокиновых штормов. Например, в нескольких исследованиях изучается использование таких препаратов, как тоцилизумаб и сарилумаб, которые могут блокировать действие ключевого цитокина, называемого ИЛ-6. Аналогичным образом, в других исследованиях изучается блокирование колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов (GM-CSF), который, как полагают, является ключевым фактором воспаления легких у пациентов с COVID-19. Один интересный подход заключается не в использовании лекарств, а в фильтрации крови пациентов через специальные колонки, которые могут улавливать избыточные провоспалительные цитокины, тем самым уменьшая их влияние на организм.
Помимо моего коллеги и исполнительного директора Сингапурской иммунологической сети (SIgN) Лорана Рения и сотрудника Национального университета Сингапура Пола МакАри, я хотел бы поблагодарить моих соавторов Мэтью Тэя и Чек Менг По. Мэтью участвовал в написании этого обзора, имея опыт работы с В-клетками и антителами, а Чек Менг поделился своим богатым опытом работы в качестве международного научного сотрудника A * STAR в одной из лучших лабораторий по респираторным инфекциям в Гонконге. Я хотел бы призвать молодых исследователей, таких как Мэтью и Чек Менг, продолжать углублять свои знания в выбранных областях. Как показал наш опыт работы с COVID-19, какой бы опыт у вас ни был в определенной области, однажды он может пригодиться в другой неожиданной ситуации, поэтому продолжайте копить знания и находить новые способы их использования.