PTEN наиболее известен как супрессор опухолей, тип белка, который защищает клетки от неконтролируемого роста и превращения в злокачественные. Но согласно новому исследованию Медицинского центра Колумбийского университета (CUMC), PTEN обладает вторым, ранее неизвестным талантом: работая с другим белком, CFTR, он также защищает легочную ткань от потенциально опасных инфекций.
Результаты, опубликованные в журнале Immunity, объясняют, почему люди с муковисцидозом особенно склонны к респираторным инфекциям, и предлагают новый подход к лечению.
Четверть века назад исследователи обнаружили, что муковисцидоз вызывается мутациями в гене CFTR, который создает одноименный белок, переносящий ионы хлорида внутрь и из клетки. Без переноса ионов слизь в легких становится более густой и липкой и улавливает бактерии, особенно Pseudomonas, в легких. Захваченные бактерии усугубляют воспалительную реакцию организма, что приводит к стойким изнурительным инфекциям.
Но более новые исследования показывают, что мутации CFTR также способствуют заражению совершенно другим способом.
"Недавние результаты показали, что клетки с мутациями CFTR имеют более слабый ответ на бактерии, снижая их способность избавляться от инфекций и усиливая воспаление," сказал ведущий автор Себастьян А. Рикельме, доктор философии, научный сотрудник CUMC. "Это было интересно, потому что указывало на параллельный дерегулированный иммунный механизм, который способствует разрушению дыхательных путей, помимо влияния CFTR на слизь."
Вот где в игру вступает PTEN. "Мы понятия не имели, что PTEN участвует в муковисцидозе," сказала руководитель исследования Элис Принс, доктор медицины, профессор педиатрии (в области фармакологии). "Мы изучали мышей, у которых отсутствует форма PTEN, и заметили, что у них был тяжелый воспалительный ответ на Pseudomonas и сниженный клиренс, что очень похоже на то, что мы видим у пациентов с муковисцидозом."
Проникнув глубже, команда CUMC обнаружила, что, когда PTEN находится на поверхности легких и иммунных клеток, он помогает избавиться от бактерий Pseudomonas и сдерживает воспалительную реакцию. Но PTEN может это сделать, только если он подключен к CFTR.
И в большинстве случаев муковисцидоза небольшое количество CFTR проникает на клеточную поверхность. В результате дуэт не может подключиться, и Pseudomonas одичают.
Так происходит, что последнее поколение лекарств от муковисцидоза выталкивает мутировавший CFTR на поверхность клетки с целью улучшения функции хлоридных каналов и уменьшения скопления слизи. Новые результаты показывают, что, по словам исследователей, было бы полезно вывести нефункциональный CFTR на поверхность, поскольку даже аномальный CFTR может работать с PTEN для борьбы с инфекциями.
"Другая идея – найти препараты, которые напрямую улучшают противовоспалительную активность мембраны PTEN," сказал доктор. Рикельме. "Есть несколько промоторов PTEN, которые исследуются как методы лечения рака, которые могут оказаться полезными при муковисцидозе."
Исследование также поднимает вероятность того, что PTEN может иметь какое-то отношение к повышенному риску рака желудочно-кишечного тракта у пациентов с муковисцидозом. "Благодаря лучшему клиническому уходу эти пациенты живут намного дольше, и мы наблюдаем рост рака желудочно-кишечного тракта," сказал доктор. Принц. "Некоторые исследования показывают, что CFTR может быть супрессором опухолей. Наша работа предлагает альтернативную гипотезу, согласно которой мутации CFTR и отсутствие его партнера, PTEN, могут вызывать этот рак у пациентов с муковисцидозом."
Статья называется, "Регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе прикрепляет опухолевый супрессор PTEN к мембране и способствует развитию иммунитета против синегнойной палочки."