Бразильское исследование, опубликованное в Journal of Pineal Research, описывает группу генов, потенциально регулируемых гормоном мелатонином при некоторых типах рака, особенно при раке груди. По словам авторов, результаты могут быть использованы для разработки будущих индивидуализированных методов лечения этого заболевания.
"Определенные типы опухолей, по-видимому, напрямую коррелируют с количеством мелатонина, производимого клетками. Важно понимать, как гормон влияет на молекулярную сигнализацию на генетическом уровне, что является ориентиром для персонализированной терапии, основанной на мелатонине," Луис Густаво Чуффа, профессор Института биологических наук Botucatu государственного университета Сан-Паулу (IBB-UNESP), сказал Agência FAPESP.
Исследование было поддержано FAPESP и проводилось в сотрудничестве с исследователями из Университета Северной Параны (UENP) и Медицинской школы Сан-Жозе-ду-Риу-Прету (FAMERP) в Бразилии и Научного центра здоровья Техасского университета в Сан-Антонио в США.
Известный как "гормон сна" Поскольку в его функции входит регулирование цикла сна и бодрствования, в лабораторных испытаниях было показано, что мелатонин обладает противоопухолевыми свойствами. Доказательства, представленные в научной литературе, показывают, что низкий уровень мелатонина связан с повышенным риском рака. Возможное объяснение состоит в том, что гормон способствует модуляции экспрессии генов и может усиливать активность генов-супрессоров опухолей, например.
"Большинство опухолевых клеток имеют низкий уровень мелатонина, но лабораторные испытания показали, что лечение этим гормоном увеличивает гибель опухолевых клеток и снижает пролиферацию опухолевых клеток, что важно для предотвращения прогрессирования рака и метастазирования," Чуффа сказал. "Текущие клинические испытания оценивают использование мелатонина для лечения рака. Специфические методы лечения различных подтипов рака груди уже существуют, и некоторые пациенты, вероятно, хорошо отреагируют на альтернативные методы лечения, основанные на мелатонине, в то время как другие не могут."
В поисках генов-мишеней
Чтобы определить молекулярные маркеры, которые служат руководством для лечения рака, исследователи сначала провели исследование, основанное на метаанализе, чтобы выяснить, как мелатонин регулирует экспрессию микроРНК в груди, голове и шее, печени, желудке, простате, центральной нервной системе и толстой кишке. рак.
Метаанализ влечет за собой систематический обзор литературы с использованием статистических методов для интеграции результатов опубликованных исследований по той же теме. МикроРНК – это небольшие молекулы РНК, которые не кодируют белки, но выполняют регуляторную функцию в геноме, контролируя экспрессию генов и, следовательно, некоторые клеточные процессы.
"На этом первом этапе мы обнаружили 14 совсем недавних исследований, которые связывали мелатонин с измененной экспрессией микроРНК. Для семи видов рака, на которых мы сосредоточились, мы обнаружили 46 микроРНК с измененной экспрессией," Чуффа сказал.
Затем исследователи использовали биоинформатику для выявления путей, связанных с действием гормона на опухолевые клетки, основывая свой анализ на ассоциации между этими микроРНК и их регуляторными мишенями. Регуляторные и молекулярные сети были созданы и проанализированы в сотрудничестве с исследователями Робсоном Франсиско Карвалью, Луисом Антонио Юстулином и Сарой Сантилони.
"Когда мы сопоставили информацию с Атласом генома рака [TCGA], общедоступной базой данных, мы определили целевые гены для этих 46 микроРНК с измененной экспрессией," Чуффа сказал.
В результате они смогли понять, как мелатонин работает в нескольких клеточных сигнальных путях. "Эти гены, нацеленные на мелатонин, связаны с важными биологическими процессами при раке, такими как регуляция клеточного цикла, гибель клеток, а также миграция и старение клеток," он объяснил. "Мелатонин сильнее влияет на рак груди, полости рта и желудка. Опухоли простаты и толстой кишки, а также глиобластома показали несколько изменений, вызванных соответствующими микроРНК."
Рак молочной железы был связан с большинством генов и микроРНК на этом первом этапе исследования, поэтому исследователи сравнили целевые гены для микроРНК, связанных с данными, полученными с помощью анализа РНК-seq опухолей молочной железы у мышей, получавших мелатонин.
RNA-seq использует технологию секвенирования следующего поколения для изучения экспрессии нескольких генов одновременно и, следовательно, для получения всего транскриптома, т.е.е. полный набор молекул РНК, экспрессируемых в ткани.
Эти анализы были выполнены в сотрудничестве с исследователями FAMERP Дебора Апаресида Пирес де Кампос Зуккари и Бруна Викторассо Жардим-Перасси.
"У животных, получавших 40 миллиграммов мелатонина, наблюдалось обогащение сигнальных путей, связанных с иммунной системой и апоптозом, и уменьшение путей, связанных с агрессивностью опухоли и метастазированием," Чуффа сказал.
Группа также исследовала определенные белки (факторы транскрипции и киназы), которые активны в таких процессах, как транскрипция и клеточный цикл. "Целью этой части исследования было найти общие цели в клеточных процессах и общедоступной базе данных рака груди," он сказал.
По словам Чуффы, гены, регулируемые мелатонином при раке груди, являются потенциальными мишенями для лечения этого заболевания. "Мелатонин – это многозадачная молекула, которая действует на различные клеточные субстраты, поэтому сейчас мы углубляемся в исследование, чтобы выяснить, как гормон влияет на экспрессию микроРНК и, следовательно, на регуляцию идентифицированных клеточных механизмов," он сказал.