Многопрофильная группа исследователей определила генетические особенности клеток, которые вызывают глиомы – наиболее распространенную форму злокачественного рака мозга. Результаты, опубликованные в журнале Cell Reports, предоставляют ученым новый богатый набор потенциальных целей для лечения болезни.
"Это исследование определяет основной набор генов и путей, которые не регулируются как на ранних, так и на поздних стадиях прогрессирования опухоли," сказал невролог Стивен Голдман, Медицинский центр Университета Рочестера (URMC), M.D., Ph.D., старший автор исследования и содиректор Центра трансляционной нейромедицины. "В силу заметного отличия от нормальных клеток эти гены представляют собой многообещающий набор мишеней для терапевтического вмешательства."
Как следует из названия, глиомы возникают из типа клеток, обнаруженных в центральной нервной системе, которые называются глиальными клетками. Глиомы со временем становятся все более серьезными и в конечном итоге становятся высокоинвазивными опухолями, известными как глиобластомы, которые трудно поддаются лечению и почти всегда приводят к летальному исходу. Текущие методы лечения, включая хирургическое вмешательство, лучевую терапию и химиотерапию, могут замедлить прогрессирование заболевания, но в конечном итоге оказываются неэффективными.
Исследования рака были преобразованы за последние несколько лет новыми концепциями, вытекающими из биологии стволовых клеток. Ученые теперь понимают, что многие виды рака являются результатом действия чужеродных стволовых клеток или их потомков, известных как клетки-предшественники. Традиционные методы лечения рака часто не предотвращают рецидив заболевания, поскольку они не могут эффективно воздействовать на вызывающие рак стволовые клетки, лежащие в основе опухолей, и разрушать их.
Глиомы – один из таких примеров. Источником рака является клетка, обнаруженная в головном мозге, которая называется глиальной клеткой-предшественником. Клетки, которые возникают из стволовых клеток и сохраняют их характеристики, составляют около трех процентов клеточной популяции человеческого мозга. Когда эти клетки становятся злокачественными, они трансформируются в стволовые клетки глиомы, по сути, глиальные клетки-предшественники, молекулярный механизм которых нарушен, что приводит к неконтролируемому делению клеток.
Голдман и его команда давно изучают нормальные глиальные клетки-предшественники. Эти клетки производят глию, категорию, которая включает как астроциты – клетки, которые поддерживают функцию нейронов, так и олигодендроциты – клетки, вырабатывающие миелин, жировую изоляцию, которая позволяет проводить нервные импульсы на большие расстояния.
Хотя работа группы Голдмана в первую очередь была сосредоточена на способах использования глиальных клеток-предшественников для лечения неврологических расстройств, таких как рассеянный склероз, их понимание биологии этих клеток и владение техниками, необходимыми для сортировки, идентификации и изоляции этих клеток, также позволило им изучить молекулярные и генетические изменения, которые превращают эти клетки в раковые.
Используя образцы тканей человека, представляющие три основные стадии рака, исследователи смогли идентифицировать и выделить стволовые клетки, вызывающие рак. Работая с Goldman, ведущие авторы Роман Овернь, Ph.D. и Фрейзер Сим, доктор философии.D. затем сравнили профили экспрессии генов этих раковых стволовых клеток с профилями нормальных глиальных клеток-предшественников. Цель заключалась в том, чтобы точно определить самые ранние генетические изменения, связанные с формированием рака, и идентифицировать те гены, которые были уникальными для раковых стволовых клеток и экспрессировались на каждой стадии прогрессирования заболевания.
Из пула более 44000 протестированных генов и последовательностей ученые идентифицировали небольшой набор генов в клетках-предшественниках злокачественной глиомы, которые были сверхэкспрессированы на всех стадиях злокачественного новообразования. Эти гены сформировали уникальный "подпись" который идентифицировал клетки-предшественники опухоли и позволил ученым определить соответствующий набор потенциальных терапевтических целей, присутствующих на всех стадиях рака.
"Одна из ключевых вещей, которую вы ищете при разработке лекарств от рака, – это сверхэкспрессируемый белок или ген, чтобы вы могли попытаться достичь терапевтического эффекта, подавив его," сказал Голдман.
Исследователи решили проверить эту гипотезу, нацеливаясь на один такой ген, названный SIX1, который был сильно сверхэкспрессирован в клетках-предшественниках глиомы. Хотя этот конкретный ген активен на раннем этапе развития нервной системы, раньше он не наблюдался во взрослом мозге. Однако передача сигналов SIX1 была связана с раком груди и яичников, что повышает вероятность его вклада в рак мозга. Оказалось, что это действительно так. Когда исследователи заблокировали – или подавили – экспрессию этого гена, опухолевые клетки перестали расти, а имплантированные опухоли уменьшились.
"Это исследование дает нам план для разработки новых методов лечения," сказал Голдман. "Теперь мы можем разработать стратегию систематического и рационального анализа – и устранения – стволовых клеток и клеток-предшественников глиомы с использованием соединений, которые могут избирательно нацеливаться на эти клетки по сравнению с нормальными предшественниками глиомы, из которых они происходят. Ориентируясь на такие гены, как SIX1, которые экспрессируются на всех стадиях прогрессирования глиомы, мы надеемся, что сможем эффективно лечить глиомы независимо от стадии их злокачественности. И, в частности, воздействуя на клетки, инициирующие глиому, мы надеемся снизить вероятность рецидива этих опухолей, независимо от стадии, на которой мы начинаем лечение."